Daptomycyna

Antybiotyk lipopeptydowy o budowie cyklicznej, naturalny produkt działający wyłącznie na bakterie Gram-dodatnie. Spektrum przeciwbakteryjne zbliżone do wankomycyny, z większą potencją wobec większości szczepów Gram-dodatnich in vitro; nieaktywny wobec bakterii Gram-ujemnych. Mechanizm: wiązanie się (w obecności jonów wapnia) z błonami bakteryjnymi zarówno w fazie wzrostu komórek, jak i w fazie stacjonarnej, co wywołuje depolaryzację i prowadzi do zahamowania syntezy białek, DNA i RNA. Wiązanie z błoną komórkową zachodzi bez wnikania do cytoplazmy. Prowadzi to do śmierci komórki bakteryjnej z nieznacznym udziałem cytolizy. Zależność PK/PD: szybkie, zależne od dawki działanie bakteriobójcze na organizmy Gram-dodatnie in vitro oraz in vivo w modelach zwierzęcych; w badaniach na zwierzętach parametry AUC/MIC i Cmax/MIC korelują ze skutecznością i przewidywanym działaniem bakteriobójczym. Wykazuje synergizm in vitro z aminoglikozydami, beta-laktamami i ryfampicyną wobec Staph. aureus (w tym szczepów opornych na metycylinę) oraz enterokoków (w tym szczepów opornych na wankomycynę). Oporność: notowano szczepy o zmniejszonej wrażliwości, zwłaszcza podczas leczenia zakażeń opornych na leczenie i (lub) po długotrwałym stosowaniu; zgłaszano niepowodzenia leczenia zakażeń Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium, w tym z bakteriemią, związane z doborem organizmów o zmniejszonej wrażliwości lub prawdziwej oporności. Mechanizm oporności nie został całkowicie poznany.

Antybiotyk działający jedynie na bakterie Gram-dodatnie. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich (cSSTI): u dorosłych oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z powikłanymi zakażeniami skóry i tkanek miękkich. Prawostronne infekcyjne zapalenie wsierdzia (RIE): u dorosłych pacjentów z prawostronnym infekcyjnym zapaleniem wsierdzia wywołanym przez Staphylococcus aureus. Zaleca się, aby decyzję dotyczącą stosowania daptomycyny podejmować uwzględniając wrażliwość bakterii na antybiotyki i na podstawie opinii eksperta. Bakteriemia wywołana przez Staphylococcus aureus (SAB): u dorosłych pacjentów oraz dzieci i młodzieży (w wieku od 1 roku do 17 lat) z bakteriemią wywołaną przez Staphylococcus aureus. U dorosłych – w przypadku bakteriemii z równoczesnym RIE lub cSSTI; u dzieci i młodzieży – w przypadku bakteriemii z równoczesnym cSSTI. W zakażeniach mieszanych: gdy podejrzewa się zakażenie bakteriami Gram-ujemnymi i (lub) pewnymi rodzajami bakterii beztlenowych, powinna być podawana w skojarzeniu z odpowiednimi środkami przeciwbakteryjnymi.

Droga podania: dożylnie, w 0,9% roztworze chlorku sodu. U dorosłych podaje się w infuzji dożylnej w ciągu 30 minut lub we wstrzyknięciu dożylnym w ciągu 2 minut. Nie należy podawać częściej niż raz na dobę. Dorośli: - cSSTI bez równocześnie występującej SAB: 4 mg/kg mc. raz na dobę przez 7–14 dni lub do ustąpienia zakażenia. - cSSTI z równocześnie występującą SAB: 6 mg/kg mc. raz na dobę; czas leczenia może być dłuższy niż 14 dni, w zależności od szacowanego ryzyka wystąpienia powikłań. - Rozpoznane lub podejrzewane RIE wywołane przez Staphylococcus aureus: 6 mg/kg mc. raz na dobę; czas leczenia zgodny z dostępnymi, oficjalnymi zaleceniami. Dzieci i młodzież (od 1. roku do 17 lat) – dawki wg wieku i wskazania: - 12–17 lat: cSSTI bez SAB 5 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut (do 14 dni); cSSTI z SAB 7 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut. - 7–11 lat: cSSTI bez SAB 7 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut; cSSTI z SAB 9 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 30 minut. - 2–6 lat: cSSTI bez SAB 9 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut; cSSTI z SAB 12 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut. - 1 rok: w infuzji trwającej 60 minut; cSSTI z SAB 12 mg/kg mc. raz na dobę w infuzji trwającej 60 minut. Droga podania u dzieci: w wieku od 7 do 17 lat – infuzja dożylna w ciągu 30 minut; w wieku od 1. roku do 6 lat – infuzja dożylna w ciągu 60 minut. Nie podawać dzieciom w wieku poniżej 1 roku, ze względu na ryzyko możliwego wpływu na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i (lub) układ nerwowy [obwodowy i (lub) ośrodkowy], co obserwowano u psich noworodków. Czas leczenia u dzieci z SAB: minimalny czas zgodny z zauważalnym ryzykiem powikłań; może być dłuższy niż 14 dni, jeśli uzasadnia to ocena ryzyka powikłań. W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży z SAB średni czas leczenia wynosił 12 dni (zakres od 1 do 44 dni). Zaburzenia czynności nerek: daptomycyna jest usuwana przede wszystkim przez nerki. Przy klirensie kreatyniny ≥ 30 ml/min: cSSTI bez SAB – 4 mg/kg mc. raz na dobę; RIE lub cSSTI związane z SAB – 6 mg/kg mc. raz na dobę; przy niższym klirensie zaleca się wydłużenie odstępu do 48 godzin. Zmodyfikowanych odstępów między dawkami nie oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych; zalecenia oparto na danych farmakokinetycznych, w tym wynikach z badań i modeli farmakokinetycznych. U pacjentów poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej zaleca się takie samo dostosowanie dawki, oparte na danych farmakokinetycznych uzyskanych od ochotników. Gdy tylko jest to możliwe, podawać po zakończeniu dializy, w tym samym dniu, w którym ją wykonano. Zaburzenia czynności wątroby: nie ma potrzeby modyfikowania dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klasa B wg Child-Pugh). Brak danych klinicznych w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Child-Pugh) – zachować ostrożność. Pacjenci w podeszłym wieku: stosuje się zalecane dawki, z wyjątkiem pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Monitorowanie: stężenie fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy należy mierzyć na początku leczenia oraz regularnie (co najmniej raz w tygodniu) w trakcie leczenia. Uwaga do drogi podania: w badaniach klinicznych podawano w infuzji trwającej nie krócej niż 30 min; brak doświadczenia klinicznego z podaniem w 2-minutowym wstrzyknięciu – sposób ten badano tylko u zdrowych osób. Nie wykazano jednak klinicznie istotnych różnic w farmakokinetyce ani profilu bezpieczeństwa w porównaniu z tymi samymi dawkami podawanymi w 30-minutowej infuzji dożylnej.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wystąpienie reakcji anafilaktycznej lub nadwrażliwości na daptomycynę - wiek poniżej pierwszego roku życia z uwagi na możliwy wpływ na układ mięśniowy, przewodnictwo nerwowo-mięśniowe i nerwowy, obserwowany u noworodków psów - przebyte ciężkie skórne reakcje niepożądane po daptomycynie (zakaz ponownego zastosowania) Ostrożnie: - ciężkie zaburzenia czynności nerek, które mogą zwiększać stężenie daptomycyny i ryzyko miopatii - pacjenci z wyjściowo zwiększoną aktywnością CPK lub objawami mięśniowymi (bóle, osłabienie, zapalenie mięśni, mioglobinemia, rabdomioliza) - objawy obwodowej neuropatii w trakcie leczenia - zapalenie płuc – brak skuteczności, nie stosować w tym wskazaniu - zakażenia sztucznej zastawki oraz lewostronne infekcyjne zapalenie wsierdzia wywołane przez Staphylococcus aureus (brak skuteczności) - zakażenia enterokokowe, w tym Enterococcus faecalis i Enterococcus faecium (niewystarczające dane, nieokreślona dawka) - ryzyko eozynofilowego zapalenia płuc, zwykle po ponad 2 tygodniach leczenia, z gorączką, dusznością i naciekami w płucach - ryzyko cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (gorączka, wysypka, eozynofilia, pogorszenie czynności nerek) - biegunka związana z Clostridioides difficile - osoby bardzo otyłe (BMI > 40 kg/m2) z powodu niewystarczających danych o bezpieczeństwie i skuteczności

Leki miopatyczne: dane dotyczące jednoczesnego podawania daptomycyny i innych produktów leczniczych mogących wywołać miopatię (np. inhibitory reduktazy HMG-CoA) są ograniczone; opisywano jednak przypadki znacznego zwiększenia aktywności CPK i rabdomiolizy u dorosłych pacjentów leczonych jednym z takich produktów leczniczych i jednocześnie daptomycyną. Ryzyko miopatii może być zwiększone przy jednoczesnym podaniu z innymi lekami wywołującymi to działanie niepożądane, takimi jak statyny. Zaleca się, o ile to możliwe, czasowe przerwanie stosowania takich leków, chyba że korzyści z jednoczesnego leczenia przewyższają ryzyko; gdy nie da się uniknąć równoczesnego leczenia, należy oznaczać aktywność CPK częściej niż raz w tygodniu, a pacjentów uważnie obserwować w kierunku objawów miopatii. Leki zmniejszające filtrację nerkową: ponieważ daptomycyna jest usuwana z ustroju głównie przez nerki, podczas skojarzonego leczenia z produktami zmniejszającymi filtrację nerkową (np. NLPZ i inhibitory COX-2) stężenia daptomycyny w osoczu mogą być zwiększone. Dodatkowo możliwe jest wzajemne nasilenie oddziaływania leków na nerki, dlatego zaleca się ostrożność w takim skojarzeniu. Warfaryna i inne przeciwzakrzepowe: daptomycyna nie wpływała na farmakokinetykę warfaryny, a warfaryna nie zmieniała farmakokinetyki daptomycyny. Doświadczenie z jednoczesnym stosowaniem jest ograniczone, a badań z lekami przeciwzakrzepowymi innymi niż warfaryna nie przeprowadzono; u pacjentów przyjmujących warfarynę należy kontrolować aktywność przeciwzakrzepową przez kilka pierwszych dni leczenia. Tobramycyna: stwierdzano niewielkie, nieznamienne statystycznie zmiany farmakokinetyki daptomycyny i tobramycyny podczas jednoczesnego podawania w dawce 2 mg/kg mc. w 30-minutowej infuzji dożylnej, a przy zatwierdzonych dawkach interakcje nie są znane; mimo to zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z tobramycyną. Bez istotnych interakcji: probenecyd nie zmieniał farmakokinetyki daptomycyny, a aztreonam nie zmieniał jej w sposób znaczący. Metabolizm cytochromu P450: daptomycyna nie podlega przemianom zależnym od CYP450 lub podlega im w niewielkim stopniu i jest bardzo mało prawdopodobne, aby hamowała lub indukowała metabolizm leków metabolizowanych przez ten układ. Interferencja z badaniem laboratoryjnym: zgłaszano interferencję daptomycyny z niektórymi oznaczeniami czasu protrombinowego (PT) lub wartości INR, objawiającą się pozornym wydłużeniem PT i wzrostem INR. Przy nieprawidłowościach PT/INR należy uwzględnić interakcję z testem in vitro; ryzyko błędnego wyniku minimalizuje pobieranie próbek, gdy stężenie daptomycyny w osoczu jest najmniejsze.

Do najczęstszych należą zaburzenia żołądkowo-jelitowe: nudności i wymioty, zaparcia, biegunka i niestrawność. Występować mogą także bóle głowy, bezsenność, zawroty głowy i gorączka; notowano odczyny w miejscu podania. Często (≥1/100 do <1/10): zakażenia grzybicze, zakażenia dróg moczowych i kandydozy; niedokrwistość; niepokój, bezsenność; zawroty głowy, ból głowy; nadciśnienie, niedociśnienie; ból żołądkowo-jelitowy i ból brzucha, nudności, wymioty, zaparcia, biegunka, wiatry, wzdęcia i rozdęcie; nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (zwiększenie aktywności AlAT, AspAT lub fosfatazy zasadowej); wysypka, świąd; ból kończyn, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) w surowicy; odczyn w miejscu infuzji, gorączka, osłabienie. Niezbyt często (≥1/1000 do <1/100): fungemia; trombocytoza, eozynofilia, zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR), leukocytoza; zmniejszenie apetytu, hiperglikemia, zaburzenia równowagi elektrolitowej; parestezje, zaburzenia smaku, drżenie, podrażnienie oka; zawroty głowy o podłożu błędnikowym; nadkomorowa tachykardia, skurcze dodatkowe; uderzenia gorąca; niestrawność, zapalenie języka; pokrzywka; zapalenie mięśni, zwiększone stężenie mioglobiny, osłabienie mięśniowe, bóle mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej (LDH) w surowicy, skurcze mięśni; zaburzenia czynności nerek, w tym niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy; zapalenie pochwy; zmęczenie, ból. Rzadko: żółtaczka; wydłużenie czasu protrombinowego (PT). Z częstością nieznaną (doniesienia po wprowadzeniu do obrotu): biegunka związana z zakażeniem Clostridioides difficile; małopłytkowość; reakcje nadwrażliwości, w tym obrzęk naczynioruchowy, eozynofilia płucna, uczucie obrzęku jamy ustnej i gardła, anafilaksja oraz reakcje na infuzję (tachykardia, świszczący oddech, gorączka, dreszcze, uderzenia gorąca, zawroty głowy, omdlenia, metaliczny smak w ustach); neuropatia obwodowa; eozynofilowe zapalenie płuc, kaszel; ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), wysypka polekowa z eozynofilią oraz objawami ogólnoustrojowymi (DRESS), wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa z zajęciem błon śluzowych (zespół Stevensa-Johnsona lub toksyczna martwica naskórka); rabdomioliza; cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek (TIN). Zwiększenie aktywności CPK w osoczu może się wiązać z bólem i/lub osłabieniem mięśni, zapaleniem mięśni, miopatią, a rzadko rabdomiolizą; ryzyko może być większe u chorych z niewydolnością nerek lub przyjmujących inne leki wywołujące miopatię. Zgłaszano także nieprawidłowe wyniki prób wątrobowych i żółtaczkę, a ponadto nadciśnienie lub niedociśnienie, niewydolność nerek i niedokrwistość.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania daptomycyny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka i (lub) płodu, przebieg porodu ani rozwój pourodzeniowy. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko w razie bezwzględnej konieczności – gdy oczekiwane korzyści przewyższają ryzyko. Laktacja: przeciwwskazany – w opisie pojedynczego przypadku u człowieka daptomycynę podawano dożylnie raz na dobę w dawce 500 mg/dobę karmiącej piersią matce przez 28 dni, a próbki mleka pobrano w ciągu 24 godzin w 27. dniu; największe zmierzone stężenie w mleku ludzkim wynosiło 0,045 µg/mL, co oznacza, że stężenie to jest małe. Mimo to do czasu zgromadzenia większej ilości danych należy przerwać karmienie piersią u kobiet karmiących, które przyjmują daptomycynę. Płodność: brak danych klinicznych dotyczących wpływu daptomycyny na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Na podstawie odnotowanych działań niepożądanych można wnosić, że daptomycyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: w badaniach na zwierzętach wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym jest nieznaczne; stosowana wyłącznie dożylnie. Farmakokinetyka liniowa i niezależna od czasu w zakresie dawek od 4 do 12 mg/kg mc. podawanych w 30-minutowej infuzji dożylnej przez okres do 14 dni. Stan równowagi stężeń występuje po trzeciej dawce. Stężenie maksymalne w osoczu w ciągu 0,5 do 0,8 godziny. Dystrybucja: objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 0,1 l/kg mc., niezależna od wielkości dawki – głównie do przestrzeni pozakomórkowej. W badaniach na tkankach szczurów przenika jedynie w minimalnym stopniu przez barierę krew-mózg i łożyskową. Wiąże się odwracalnie z białkami osocza w stopniu niezależnym od stężenia, średnio w 90%, także u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, głównie z albuminą surowicy. Metabolizm: nie metabolizowana przez mikrosomy wątroby człowieka; nie hamuje i nie indukuje izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 i 3A4. Jest mało prawdopodobne, aby wpływała na metabolizm leków metabolizowanych przez układ cytochromu P450. W moczu wykryto niewielkie ilości trzech metabolitów powstałych w wyniku utleniania i jeden związek niezidentyfikowany; w osoczu metabolitów nie stwierdzono; miejsca metabolizmu nie określono. Eliminacja: wydalana głównie przez nerki. Jednoczesne podawanie probenecydu nie wpływa na farmakokinetykę, co sugeruje znikomą kanalikową sekrecję lub jej brak. Klirens osoczowy 7 do 9 ml/h/kg mc., klirens nerkowy 4 do 7 ml/h/kg mc. W badaniach bilansu masy 78% dawki wykryto w moczu (niezmieniona daptomycyna ok. 50% dawki), a ok. 5% wydalane z kałem. Okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 8 godzin po dawce 4 mg/kg raz na dobę przez 7 dni, wydłużony w zaburzeniach czynności nerek – dwu- do trzykrotny wzrost w ciężkim zaburzeniu lub schyłkowej niewydolności nerek. Usuwana podczas hemodializy lub dializy otrzewnowej. Zaburzenia czynności nerek: po dawce 4 mg/kg mc. lub 6 mg/kg mc. w ciągu 30 minut u dorosłych z różnym stopniem zaburzeń czynności nerek całkowity klirens był zmniejszony, a ekspozycja ogólnoustrojowa (AUC) zwiększona z powodu pogorszenia czynności nerek (zmniejszenia klirensu kreatyniny). U pacjentów z klirensem kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min, w tym dializowanych, dawkę należy modyfikować: 4 mg/kg raz na 48 godzin w zakażeniach skóry i tkanek miękkich oraz 6 mg/kg raz na 48 godzin w bakteriemii. U dorosłych poddawanych hemodializie lub ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej AUC po dawce 6 mg/kg w pierwszym dniu było 2 razy większe niż u osób z prawidłową czynnością nerek, a w drugim dniu ok. 1,3 razy większe; zaleca się podawanie raz na 48 godzin w dawce zalecanej dla danego rodzaju leczonego zakażenia. Nie określono schematu dawkowania u dzieci i młodzieży z zaburzeniami czynności nerek. Zalecana ostrożność i zmniejszenie dawki, z ścisłym monitorowaniem odpowiedzi klinicznej i czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: farmakokinetyka nie zmienia się u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg Child-Pugh) – nie ma potrzeby modyfikacji dawki; farmakokinetyki w ciężkich zaburzeniach (klasa C wg Child-Pugh) nie badano. Osoby w podeszłym wieku: po dożylnej dawce 4 mg/kg mc. u pacjentów ≥ 75 lat średni całkowity klirens zmniejszył się o ok. 35%, a AUC0-∞ zwiększyło się o ok. 58% względem młodych dorosłych (18–30 lat), bez różnic Cmax; różnice wynikają prawdopodobnie ze zmniejszenia czynności nerek typowego dla wieku. Dostosowanie dawki wyłącznie ze względu na wiek nie jest konieczne – należy ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie ciężkiego zaburzenia. Dzieci i młodzież: ekspozycja (AUC) u dzieci i młodzieży we wszystkich przedziałach dawkowania jest ogólnie mniejsza niż u dorosłych otrzymujących porównywalne dawki. Całkowity klirens znormalizowany względem masy ciała jest większy, a okres półtrwania krótszy u dzieci w wieku od 7 do 11 lat niż w grupie młodzieży. Otyłość: u osób z otyłością olbrzymią (BMI > 40 kg/m²) ekspozycja wzrasta o 42%, jednak dostosowanie dawki tylko ze względu na stopień otyłości nie jest konieczne. Płeć i rasa: nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki w zależności od płci ani u osób rasy czarnej lub żółtej w porównaniu z rasą kaukaską.