Efgartigimod alfa

Selektywny lek immunosupresyjny; kod ATC L04AA58. Efgartigimod alfa to fragment ludzkiego przeciwciała IgG1 zmodyfikowany tak, aby zwiększyć jego powinowactwo do noworodkowego receptora Fc (FcRn). Wiązanie z FcRn powoduje zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG w krążeniu, w tym patogennych autoprzeciwciał IgG. Nie wpływa na stężenie innych immunoglobulin (IgA, IgD, IgE, IgM) ani nie zmniejsza stężenia albumin. Podstawy patofizjologiczne: autoprzeciwciała IgG stanowią kluczowy czynnik w patogenezie chorób autoimmunologicznych zależnych od IgG. W miastenii zaburzają one przekaźnictwo nerwowo-mięśniowe poprzez wiązanie się z receptorami acetylocholiny (AChR), kinazą tyrozynową swoistą dla mięśni (MuSK) lub białkiem 4 związanym z receptorem lipoprotein o małej gęstości (LRP4). W CIDP autoprzeciwciała IgG odgrywają kluczową rolę w patogenezie, na co wskazują m.in. występowanie autoreaktywnych przeciwciał IgG przeciwko składnikom mielinowanych nerwów, bierne przenoszenie objawów CIDP na modele zwierzęce przy użyciu surowic lub IgG od pacjentów oraz terapeutyczny efekt wymiany osocza i immunoadsorpcji.

Uogólniona miastenia rzekomoporaźna (gMG): jako leczenie uzupełniające do standardowej terapii dorosłych pacjentów z uogólnioną miastenią rzekomoporaźną (gMG), u których stwierdzono obecność przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR). Przewlekła zapalna polineuropatia demielinizacyjna (CIDP): monoterapia w leczeniu dorosłych pacjentów z postępującą lub nawracającą aktywną przewlekłą zapalną polineuropatią demielinizacyjną (CIDP) po wcześniejszym leczeniu kortykosteroidami lub immunoglobulinami.

Leczenie inicjuje i nadzoruje lekarz doświadczony w terapii zaburzeń nerwowo-mięśniowych. Postać podskórna: zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie (miastenia uogólniona); kolejne cykle zgodnie z oceną kliniczną, a częstotliwość cykli może się różnić w zależności od pacjenta. W CIDP: zalecana dawka to 1 000 mg w postaci wstrzyknięć podawanych podskórnie raz w tygodniu; rozpoczęcie od tygodniowego schematu dawkowania, z możliwością dostosowania do podawania co drugi tydzień na podstawie oceny klinicznej; przy pogorszeniu objawów powrót do podawania raz w tygodniu. Odpowiedź kliniczną zwykle osiąga się w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia; ocena skuteczności po 3–6 miesiącach od rozpoczęcia, a następnie w regularnych odstępach czasu. Postać dożylna: zalecana dawka to 10 mg/kg w postaci 1-godzinnego wlewu dożylnego podawanego w cyklach raz w tygodniu przez 4 tygodnie; u pacjentów o masie ciała 120 kg lub większej zalecana dawka wynosi 1 200 mg na wlew. Kolejne cykle zgodnie z oceną kliniczną; częstotliwość zmienna osobniczo. Wspólnie dla obu postaci: najwcześniejszy czas rozpoczęcia kolejnego cyklu leczenia w badaniach klinicznych wynosił 7 tygodni od pierwszego wlewu w poprzednim cyklu. Zmiana postaci: u pacjentów otrzymujących efgartigimod alfa dożylnie można alternatywnie zastosować roztwór do wstrzykiwań podskórnych, najlepiej na początku nowego cyklu leczenia; brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności u pacjentów zmieniających produkty w tym samym cyklu. W CIDP u pacjentów przechodzących z wcześniejszych terapii leczenie należy rozpocząć najlepiej przed rozpoczęciem zmniejszania się efektu klinicznego tych terapii. Pominięta dawka: należy zachować odstęp co najmniej 3 dni między dwoma kolejnymi podaniami; przy niemożności podania w zaplanowanym czasie wykonać je jak najszybciej i co najmniej 3 dni przed następnym; jeśli do następnego podania pozostało mniej niż 3 dni, dawkę pominąć, a kolejną podać w zaplanowanym punkcie czasowym. Dla postaci dożylnej: wlew można podać do 3 dni przed zaplanowaną datą lub do 3 dni po niej, następnie wznowić pierwotny schemat do zakończenia cyklu. Populacje specjalne: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w wieku 65 lat i starszych. Brak konieczności dostosowania dawki w łagodnych zaburzeniach czynności nerek (dane ograniczone); dane w umiarkowanych i ciężkich zaburzeniach bardzo ograniczone. Brak danych w zaburzeniach czynności wątroby; dostosowanie dawki nie jest konieczne. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci i młodzieży; dane nie są dostępne. Sposób podania – postać podskórna: wyłącznie wstrzyknięcie podskórne; nie podawać dożylnie; objętość dostosowana do 5,6 ml, wstrzykiwana w ciągu 30 do 90 sekund; wstrzyknięcie można spowolnić przy dyskomforcie. Zalecane miejsce to brzuch, ze zmianą miejsc; nie wstrzykiwać w znamiona, blizny ani skórę tkliwą, zasinioną, zaczerwienioną lub stwardniałą. Podczas początkowych podań należy mieć przygotowane do natychmiastowego użycia środki stosowane w razie reakcji na wstrzyknięcie i reakcji nadwrażliwości. Sposób podania – postać dożylna: wyłącznie wlew dożylny; nie podawać we wstrzyknięciu dożylnym ani w bolusie; przed podaniem rozcieńczyć roztworem chlorku sodu 9 mg/ml (0,9%); podawać przez 1 godzinę, łącznie 125 ml rozcieńczonego roztworu, z użyciem filtra 0,2 µm. Przed podaniem przygotować do natychmiastowego użycia środki stosowane w razie reakcji na infuzję i reakcji nadwrażliwości; w razie reakcji na infuzję wlew spowolnić, przerwać albo zaprzestać leczenia. Nie wstrzykiwać do portów bocznych infuzji ani mieszać z innymi produktami leczniczymi.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - przemijające zmniejszenie stężenia przeciwciał IgG ze zwiększeniem ryzyka zakażeń - najczęściej infekcje górnych dróg oddechowych i dróg moczowych - ciężkie zakażenia – rozważyć odroczenie leczenia do ich ustąpienia - czynne zakażenie – ocena stosunku korzyści do ryzyka kontynuacji lub wstrzymania leczenia - reakcje anafilaktyczne po podaniu dożylnym zgłaszane po wprowadzeniu do obrotu - łagodne do umiarkowanych reakcje na wstrzyknięcie (wysypka, świąd) - łagodne do umiarkowanych reakcje na infuzję (wysypka, świąd) - brak danych u pacjentów z klasą V MGFA (przełom miasteniczny z intubacją z wentylacją mechaniczną lub bez niej) - szczepionki żywe lub żywe atenuowane w trakcie leczenia – na ogół niezalecane wobec nieznanego bezpieczeństwa i odpowiedzi - zmniejszanie dawki lub odstawianie niesteroidowych leków immunosupresyjnych, kortykosteroidów i leków antycholinesterazowych – ryzyko zaostrzenia choroby

Nie prowadzono formalnych badań interakcji. Efgartigimod alfa może obniżać stężenia substancji wiążących się z noworodkowym receptorem Fc (FcRn), czyli produktów immunoglobulinowych, przeciwciał monoklonalnych oraz pochodnych przeciwciał zawierających ludzką domenę Fc podklasy IgG. W miarę możliwości rozpoczęcie leczenia takimi produktami warto odroczyć do 2 tygodni po ostatniej dawce w danym cyklu. Przy jednoczesnym stosowaniu wskazane jest ścisłe monitorowanie oczekiwanej skuteczności tych produktów. Wymiana osocza, immunoadsorpcja oraz plazmafereza mogą zmniejszać stężenie efgartigimodu alfa w krążeniu. Szczepienia: w trakcie leczenia efgartigimodem alfa na ogół nie zaleca się stosowania szczepionek żywych ani żywych atenuowanych. Jeżeli takie szczepienie jest konieczne, powinno być wykonane co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia oraz nie wcześniej niż 2 tygodnie po podaniu ostatniej dawki.

Bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia (tylko podanie podskórne), obejmujące wysypkę, rumień, świąd i ból w miejscu wstrzyknięcia; infekcje górnych dróg oddechowych. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (33%), infekcje górnych dróg oddechowych (10,7%) i infekcje dróg moczowych (9,5%) należą do najczęściej obserwowanych. Często: infekcje dróg moczowych; zapalenie oskrzeli; nudności; bóle mięśniowe; ból głowy związany z zabiegiem. Ból głowy związany z zabiegiem dotyczy wyłącznie podania dożylnego; zgłaszano go, gdy uznano, że ból głowy jest czasowo związany z wlewem dożylnym efgartigimodu alfa. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Charakter i nasilenie: wszystkie reakcje w miejscu wstrzyknięcia miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i nie prowadziły do przerwania leczenia; wystąpiły w ciągu 24 godzin od podania u 78,4% pacjentów i u 85,1% z nich ustąpiły bez leczenia. Częstość reakcji w miejscu wstrzyknięcia była najwyższa w pierwszym cyklu leczenia, a następnie malała w kolejnych cyklach. Zakażenia miały nasilenie łagodne do umiarkowanego (≤ stopnia 2. zgodnie z kryteriami Common Terminology Criteria for Adverse Events); mediana czasu od rozpoczęcia leczenia do wystąpienia zakażenia wynosiła 6 tygodni, a częstość występowania zakażeń nie wzrastała w kolejnych cyklach leczenia; z powodu zakażenia leczenie przerwano lub czasowo wstrzymano u mniej niż 2% pacjentów. Ból głowy związany z zabiegiem – wszystkie przypadki łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego zdarzenia zgłoszonego jako ciężkie (stopień 3). Wszystkie inne działania niepożądane były łagodne lub umiarkowane, z wyjątkiem jednego przypadku bóli mięśniowych (stopień 3).

Brak danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. Przeciwciała, w tym terapeutyczne przeciwciała monoklonalne, są aktywnie transportowane przez łożysko po 30. tygodniu ciąży w mechanizmie wiązania z FcRn, wobec czego możliwe jest przeniesienie efgartigimodu alfa z matki na płód. Oczekiwane obniżenie stężenia przeciwciał matczynych oraz zahamowanie ich przenoszenia do płodu może zmniejszać bierną ochronę noworodka. Z tego względu u niemowląt narażonych na działanie efgartigimodu alfa in utero należy rozważyć ryzyko i korzyści podawania szczepionek żywych lub żywych atenuowanych. Stosowanie w ciąży dopuszczalne tylko gdy korzyść kliniczna przewyższa ryzyko. Laktacja: brak danych o przenikaniu efgartigimodu alfa do mleka kobiecego, o wpływie na dziecko karmione piersią oraz na wytwarzanie mleka; nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących przenikania do mleka, więc przenikania do mleka kobiecego nie można wykluczyć. Matczyne przeciwciała IgG występują w mleku ludzkim. Karmienie piersią podczas leczenia dopuszczalne tylko gdy korzyść kliniczna przewyższa ryzyko. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na parametry płodności samców i samic.

Bez wpływu lub wpływ nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Dostępność biologiczna po podaniu podskórnym wynosi ok. 77% (dawka 1 000 mg podskórnie). Objętość dystrybucji wynosi 18 l; rozkładany przez enzymy proteolityczne na małe peptydy i aminokwasy. Eliminacja: końcowy okres półtrwania wynosi 80 do 120 godzin (3 do 5 dni). Klirens wynosi 0,128 l/h. Masa cząsteczkowa wynosi około 54 kDa, co stanowi wartość graniczną filtrowania cząsteczek przez nerki. Farmakokinetyka: profil liniowy, niezależnie od dawki lub czasu, akumulacja minimalna. Średnia geometryczna współczynnika akumulacji na podstawie obserwowanych stężeń maksymalnych wynosiła 1,12. Populacje specjalne: wiek (19-84 lat), płeć, rasa i masa ciała nie miały wpływu na farmakokinetykę. Wpływ masy ciała na ekspozycję był ograniczony dla dawki 10 mg/kg u pacjentów o masie ciała do 120 kg, a także u pacjentów o masie ciała 120 kg i większej, otrzymujących ograniczoną dawkę 1 200 mg/wlew. Nie stwierdzono wpływu masy ciała na stopień redukcji IgG. Nerki: nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. W łagodnych zaburzeniach czynności nerek (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m2) obserwowano zwiększenie ekspozycji o 11% do 21%; nie zaleca się specjalnego dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Brak wystarczających danych dotyczących wpływu umiarkowanych zaburzeń czynności nerek (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m2) i ciężkich zaburzeń czynności nerek (eGFR < 30 ml/min/1,73 m2) na parametry farmakokinetyczne. Wątroba: nie przeprowadzono specjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Markery czynności wątroby jako współzmienne w analizie danych farmakokinetycznej populacji nie wykazały żadnego wpływu na farmakokinetykę.