Estradiol

Naturalny estrogen; najsilniejszy biologicznie estrogen wytwarzany przez pęcherzyki jajnikowe. Syntetyczny 17-beta-estradiol jest chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym ludzkim estradiolem. W terapii zastępczej zastępuje brakujący, naturalny estrogen u kobiet w wieku menopauzalnym i łagodzi związane z nim objawy menopauzy. Mechanizm receptorowy: jak wszystkie hormony steroidowe, estradiol łatwo przenika do komórek docelowych, gdzie wiąże się ze specyficznymi makromolekułami (receptorami); kompleks estradiol-receptor następnie wpływa na DNA i zmienia aktywność transkrypcyjną, co skutkuje zarówno zwiększeniem i zmniejszeniem syntezy białek, jak i zmianami czynności komórek. Estrogeny tworzą kompleks ze swoistym receptorem pobudzającym przede wszystkim syntezę DNA i białek na poziomie wewnątrzkomórkowym; wywierają efekt metaboliczny na narządy docelowe. Działanie estrogenne dotyczy nie tylko jajników, endometrium i piersi, ale także podwzgórza, przysadki, pochwy, cewki moczowej i wątroby – zbliżone do działania obserwowanego w fazie pęcherzykowej. Rola fizjologiczna: ilość wydzielanego estradiolu zmienia się podczas cyklu miesięcznego; endometrium jest bardzo wrażliwe na estradiol, który reguluje jego proliferację podczas fazy folikularnej i razem z progesteronem indukuje zmiany wydzielnicze podczas fazy lutealnej. W okresie menopauzy wydzielanie estradiolu staje się nieregularne i w końcu ustaje całkowicie; brak estradiolu wiąże się z objawami menopauzalnymi – niestabilnością naczynioruchową, zaburzeniami snu, nastrojem depresyjnym, objawami atrofii sromu, pochwy i dróg moczowych oraz zwiększoną utratą masy kostnej. Wpływ na kość: niedobór estrogenów po menopauzie prowadzi do zwiększonego metabolizmu kości oraz zmniejszenia masy kostnej. Mechanizm działania estrogenu jest podobny do innych czynników zapobiegających resorpcji: następuje zmniejszenie resorpcji kości oraz wypełnienie przestrzeni remodelowania. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od dawki. Różnice między drogą podania (metabolizm pierwszego przejścia): estradiol jest łatwo wchłaniany z przewodu pokarmowego oraz przez skórę i błony śluzowe, jednak naturalne, niezwiązane estrogeny, takie jak estradiol, podlegają po podaniu doustnym intensywnemu metabolizmowi pierwszego przejścia w przewodzie pokarmowym i wątrobie, przez co zwykle nie są aktywne doustnie, choć preparat mikronizowany ma dostateczną biodostępność (3–5%), aby działać po podaniu doustnym. Estry estradiolu są szybko hydrolizowane do wolnego estradiolu po podaniu doustnym, a po wstrzyknięciu domięśniowym ich wchłanianie jest przedłużone. W przeciwieństwie do estrogenów podawanych doustnie, przy podaniu przezskórnym unika się w dużym stopniu stymulacji syntezy białek w wątrobie, w następstwie czego nie ma wpływu na stężenia krążących substratów reniny, globulin wiążących hormony tarczycy, hormony płciowe i kortyzol; nie stwierdza się także wpływu na czynniki krzepnięcia. Przezskórne podanie pozwala uniknąć efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, odpowiedzialnego za zwiększone wytwarzanie angiotensynogenu, lipoprotein VLDL (triglicerydów) i niektórych czynników krzepnięcia. Metabolizm: estradiol jest metabolizowany częściowo do słabszych estrogenów, takich jak estriol i estron. Estrogeny są metabolizowane w wątrobie; tworzą się liczne koniugaty siarczanowe i glukuronidowe, wydalane z moczem i żółcią, a wydalane z żółcią podlegają krążeniu jelitowo-wątrobowemu lub są wydalane z kałem. W osoczu estrogeny są w znacznym stopniu wiązane z białkami, a naturalne estrogeny, takie jak estradiol, wiążą się głównie z globuliną wiążącą hormony płciowe.

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ): objawowe leczenie niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie – u kobiet, u których upłynęło co najmniej 6 miesięcy od ostatniej miesiączki lub u których menopauzę wywołano chirurgicznie, z zachowaną macicą lub bez macicy. Objawy niedoboru estrogenów obejmują zaburzenia naczynioruchowe (uderzenia gorąca) oraz atrofię narządów moczowo-płciowych związaną z menopauzą. Menopauza naturalna lub sztuczna. U kobiet z zachowaną macicą wymagane dodatkowe stosowanie progestagenu w celu zapobiegania hiperplazji i rakowi endometrium. Zapobieganie osteoporozie: u kobiet po menopauzie z podwyższonym ryzykiem przyszłych złamań oraz nietolerancją lub przeciwwskazaniem do stosowania innych produktów leczniczych zalecanych w zapobieganiu osteoporozie. Ograniczone doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat.

Estradiol podaje się przezskórnie raz na dobę w monoterapii lub w sekwencyjnym schemacie ciągłym w skojarzeniu z progestagenem. Aerozol na skórę: dawka początkowa to jedna odmierzona dawka roztworu raz na dobę na suchą i nieuszkodzoną skórę przedramienia. Dawkę można zwiększyć do dwóch odmierzonych dawek na dobę w zależności od nasilenia objawów menopauzy, wyłącznie po co najmniej 4 tygodniach leczenia. Dawka maksymalna to 3 odmierzone dawki na dobę (4,59 mg/dobę). Jeśli zwiększenie dawki nie łagodzi objawów, wraca się do dawki uprzednio stosowanej. Dawkę podaje się na wewnętrzną stronę przedramienia; przy dwóch lub trzech dawkach na przyległe, nie pokrywające się powierzchnie o wymiarach 20 cm2, między łokciem a nadgarstkiem. Alternatywnie stosowany na skórę drugiego przedramienia lub na wewnętrzną część uda. Wchłanianie jest podobne po podaniu na udo, lecz zmniejszone po podaniu na brzuch. U kobiet z nadwagą i otyłością wchłanianie może być zmniejszone, przez co dawka może wymagać dostosowania. Żel przezskórny (0,75 mg estradiolu w 1,25 g żelu na naciśnięcie pompki): dawka początkowa zwykle jedno naciśnięcie pompki na dobę, przy czym wybór dawki początkowej może zależeć od nasilenia objawów. Dawkę można zmodyfikować po 2 lub 3 cyklach. Nakłada się cienką warstwę na całe ramię, po wewnętrznej i zewnętrznej stronie od nadgarstka do barku, lub na możliwie największą powierzchnię skóry. W innej postaci żelu dawka początkowa to zwykle 1,0 mg estradiolu (1,0 g żelu) na dobę, a jej wybór może zależeć od nasilenia objawów. Zależnie od reakcji klinicznej dawkę można modyfikować po 2 lub 3 cyklach w zakresie od 0,5 g do 1,5 g na dobę (0,5–1,5 mg estradiolu). Nakłada się na skórę dolnego odcinka tułowia lub naprzemiennie prawego bądź lewego uda, na powierzchni 1–2-krotnie większej od powierzchni dłoni. Leczenie może być ciągłe lub cykliczne. Żelu nie nakłada się na piersi, twarz, podrażnioną skórę ani do pochwy; nie stosuje się na piersi ani w okolicy sromu. System transdermalny (plaster): stosowany dwa razy w tygodniu, każdy plaster pozostaje przyklejony 3–4 dni, w 3-tygodniowym cyklu, po którym następuje 7-dniowa przerwa. Leczenie rozpoczyna się od jednego plastra, dawkę dostosowuje się w zależności od objawów przedawkowania estrogenu lub uzyskanego efektu, a w leczeniu podtrzymującym stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Leczenie ciągłe może być wskazane u kobiet po histerektomii lub gdy w okresie przerwy występują ciężkie objawy niedoboru estrogenów. Dawka maksymalna: u kobiet po histerektomii nie przekracza się 100 μg estradiolu na dobę, a u kobiet z zachowaną macicą 50 μg estradiolu na dobę ze względu na profil bezpieczeństwa jednocześnie stosowanego progestagenu, który nie został ustalony dla dawek przezskórnych większych niż 50 μg na dobę. Plaster umieszcza się na czystej, suchej, zdrowej i nieuszkodzonej skórze tułowia poniżej talii, nie na piersiach ani w ich okolicy. Kolejne plastry przykleja się w innym obszarze skóry, z zachowaniem co najmniej tygodniowej przerwy w danym miejscu. Zapobieganie osteoporozie (żel): najmniejsza dostępna dawka to jedno naciśnięcie pompki (0,75 mg estradiolu w 1,25 g żelu), przy czym najmniejsza skuteczna dawka w tym wskazaniu nie jest znana. Ogólnie zaleca się najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas, zarówno przy rozpoczynaniu, jak i w trakcie leczenia objawów pomenopauzalnych. Kobiety z zachowaną macicą: konieczne jest kojarzenie estradiolu z odpowiednią dawką progestagenu przez co najmniej 12–14 kolejnych dni w miesiącu w celu przeciwdziałania stymulowanemu przez estrogen rozrostowi błony śluzowej macicy. Estrogen stosuje się w sposób ciągły, a progestagen dodatkowo przez co najmniej 12–14 dni każdego 28-dniowego cyklu (schemat sekwencyjno-ciągły). Progestagen stosuje się przez 12–14 kolejnych dni miesiąca podczas nieprzerywanego stosowania plastra lub przez ostatnie 12–14 dni (zaczynając w 8. lub 10. dniu cyklu) 21-dniowego cyklu. Alternatywnie w postaci żelu: najmniejsza skuteczna dawka 1,25 g żelu na dobę (0,75 mg estradiolu) stosowana zwykle przez 21 dni w miesiącu, po których następuje 7 dni przerwy. Stosuje się wyłącznie progestageny zatwierdzone do stosowania w połączeniu z estrogenem. Kobiety bez macicy / po histerektomii: nie zaleca się dodawania progestagenu, o ile wcześniej nie rozpoznano endometriozy. Estradiol stosuje się codziennie w sposób ciągły. Zmiana z innej HTZ: przy zmianie z ciągłej złożonej HTZ estrogenowo-progestagenowej leczenie można rozpocząć w dowolnym dniu cyklu. Przy zmianie z sekwencyjnej HTZ leczenie rozpoczyna się następnego dnia po zakończeniu wcześniejszego 28-dniowego cyklu. Pominięcie dawki: jeśli do kolejnej dawki pozostało więcej niż 12 godzin, stosuje się dawkę pominiętą i wraca do schematu następnego dnia; jeśli mniej niż 12 godzin, dawkę pominiętą się opuszcza. Pominięcie dawki może zwiększyć prawdopodobieństwo krwawienia i plamienia śródcyklicznego. Ocena leczenia: okresowa ocena stanu zdrowia (np. co 3–6 miesięcy), aby ustalić, czy leczenie jest wciąż konieczne. HTZ kontynuuje się tylko tak długo, jak korzyści z łagodzenia ciężkich objawów przewyższają ryzyko. Populacje szczególne: brak właściwego zastosowania u dzieci i młodzieży. Brak wystarczających danych do stosowania u kobiet w wieku powyżej 65 lat. Brak wystarczających danych dotyczących dawkowania u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek oraz z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Wpływ czynników zewnętrznych na wchłanianie (aerozol): podwyższona temperatura otoczenia nie powoduje klinicznie istotnej różnicy we wchłanianiu, jednak zaleca się ostrożność w warunkach skrajnych temperatur, takich jak opalanie się lub sauna. Zastosowanie filtra przeciwsłonecznego 1 godzinę po podaniu może zmniejszyć wchłanianie estradiolu o 10%, natomiast zastosowanie go 1 godzinę przed podaniem nie wpływa na wchłanianie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rozpoznany, przebyty lub podejrzewany rak piersi - estrogenozależne nowotwory złośliwe rozpoznane lub podejrzewane, np. rak endometrium - niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych - nieleczony rozrost endometrium - żylna choroba zakrzepowo-zatorowa obecnie lub w wywiadzie, np. zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna - zaburzenia krzepnięcia, np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny - czynna lub niedawno przebyta tętnicza choroba zakrzepowo-zatorowa, np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego - czynna lub przebyta choroba wątroby do czasu normalizacji prób czynnościowych wątroby - porfiria - ciąża lub karmienie piersią Ostrożnie: - mięśniaki macicy lub endometrioza - czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych - czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia - nadciśnienie tętnicze - choroby wątroby, np. gruczolak wątroby - cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich - kamica żółciowa - migrena lub ciężki ból głowy - toczeń rumieniowaty układowy - rozrost endometrium w wywiadzie - padaczka - astma - otoskleroza - zaburzenia czynności serca lub nerek ze względu na możliwość zatrzymania płynów - hipertriglicerydemia z ryzykiem zapalenia trzustki - dziedziczny lub nabyty obrzęk naczynioruchowy - niedoczynność tarczycy wymagająca substytucji hormonalnej - żółtaczka cholestatyczna w wywiadzie - rozpoczynanie leczenia po 65. roku życia z uwagi na ryzyko otępienia

Induktory enzymów mikrosomalnych: metabolizm estrogenów może ulec nasileniu przy jednoczesnym stosowaniu substancji indukujących enzymy metabolizujące leki, zwłaszcza cytochromu P450 – leków przeciwdrgawkowych (fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz przeciwinfekcyjnych (ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz); wpływ taki wykazują także bozentan i hydantoina. Rytonawir i nelfinawir, będące silnymi inhibitorami, podczas jednoczesnego podawania z hormonami steroidowymi wykazują działanie przeciwne – indukujące; podobnie zachowuje się telaprewir. Ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) może indukować metabolizm estrogenów. Klinicznie nasilony metabolizm może zmniejszać skuteczność leczenia i zmieniać profil krwawień macicznych. Znaczenie drogi podania: przy podaniu przezskórnym unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę, dlatego estrogeny stosowane transdermalnie mogą być mniej podatne na działanie induktorów enzymatycznych niż hormony podawane doustnie. Estry estradiolu (walerianian, benzoesan) podawane pozajelitowo lub doustnie także omijają lub ograniczają metabolizm pierwszego przejścia zależnie od drogi. Kombinacje inhibitorów proteazy HIV oraz nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (w tym z inhibitorami HCV): mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie estrogenu w osoczu, a w niektórych przypadkach zmiany te mają znaczenie kliniczne. Wpływ estrogenów na inne leki: hormonalne środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny znacząco zmniejszają stężenie lamotryginy w osoczu wskutek indukcji jej glukuronidacji, co może osłabiać kontrolę napadów; podobnej interakcji, choć nie badanej, oczekuje się dla hormonalnej terapii zastępczej. Interakcje farmakodynamiczne – schematy leczenia HCV: w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i dazabuwirem z rybawiryną lub bez, zwiększenie aktywności AlAT ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy normy występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol (złożone hormonalne środki antykoncepcyjne); wzrost AlAT obserwowano też u tych kobiet leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem lub sofosbuwirem/welpataswirem/woksylaprewirem. U kobiet przyjmujących estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol, odsetek zwiększenia AlAT był podobny jak u niestosujących estrogenów, jednak ze względu na ograniczoną liczbę takich pacjentek zaleca się ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu ze schematami: ombitaswir/parytaprewir/rytonawir i dazabuwir z rybawiryną lub bez, glekaprewir/pibrentaswir lub sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir. Wpływ na badania laboratoryjne: terapia estrogenowa może zaburzać wyniki niektórych testów, np. tolerancji glukozy oraz badań czynnościowych tarczycy. Interakcje miejscowe (dot. wchłaniania przezskórnego z postaci na skórę): środki powierzchniowo czynne (np. laurylosiarczan sodu) i inne substancje zmieniające barierową strukturę skóry mogą usunąć lek związany ze skórą i zmienić przenikanie przezskórne, dlatego należy unikać silnych kosmetyków oczyszczających i detergentów (produktów z chlorkiem benzalkoniowym lub benzetoniowym), preparatów o dużej zawartości alkoholu, środków ściągających, kosmetyków przeciwsłonecznych oraz keratolitycznych (kwas salicylowy, kwas mlekowy); należy też unikać innych leków na skórę zmieniających jej czynność wytwórczą (np. leków cytotoksycznych).

Przeciwwskazany w ciąży; w razie stwierdzenia ciąży w trakcie stosowania należy go natychmiast odstawić. Zagrażające poronienie oraz zahamowanie laktacji nie są wskazaniem do terapii estrogenowej. Większość dotychczasowych badań epidemiologicznych dotyczących niezamierzonej ekspozycji płodu na estrogeny nie wskazuje na działanie teratogenne ani szkodliwe/toksyczne dla płodu. Przeciwwskazany również w okresie karmienia piersią. Brak danych dotyczących wpływu na płodność.

Nie wywiera wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań oceniających ten wpływ.

Wchłanianie: po podaniu doustnym estradiol szybko wchłania się z przewodu pokarmowego, ale podlega intensywnym przemianom metabolicznym w nabłonku jelit i podczas pierwszego przejścia przez wątrobę. Naturalne, niesprzężone estrogeny w tej postaci są zasadniczo nieaktywne po podaniu doustnym; jedynie preparat mikronizowany osiąga biodostępność wystarczającą (3–5%) do aktywności doustnej. Estry estradiolu po podaniu doustnym są szybko hydrolizowane do wolnego estradiolu; po wstrzyknięciu domięśniowym estrów wchłanianie jest wydłużone. Po dawce doustnej stężenie estradiolu w osoczu osiąga szczyt po 1,5–2 h, z ponownym wzrostem ok. 8 h wskutek krążenia jelitowo-wątrobowego. Drogi podania omijające I przejście: podanie dopochwowe, przezskórne, donosowe i pozajelitowe omija metabolizm pierwszego przejścia w wątrobie. Po podaniu przezskórnym około 10% estradiolu jest wchłaniane do układu naczyniowego, niezależnie od wieku. Podanie przezskórne skutkuje stabilniejszym stężeniem estradiolu w surowicy bez suprafizjologicznych stężeń w wątrobie; przez ominięcie efektu pierwszego przejścia terapia przezskórna wywiera mniejszy wpływ na syntezę białek wątrobowych (markery zapalne, krzepnięcia i fibrynolizy, trójglicerydy, białka wiążące steroidy), podczas gdy terapia doustna ma większe działanie hiperkoagulacyjne i zwiększa syntezę białka C-reaktywnego oraz markerów fibrynolitycznych. Przezskórnie stężenia estradiolu i estronu są zbliżone do wartości u kobiet przed menopauzą. Stosunek estradiol/estron przy podaniu przezskórnym utrzymuje się w zakresie fizjologicznym poniżej 2, w przeciwieństwie do postaci doustnych. Czynniki modyfikujące wchłanianie przezskórne: wchłanianie jest podobne przy stosowaniu na skórę uda, a mniejsze przy stosowaniu na skórę brzucha w porównaniu z wewnętrzną stroną przedramienia. U kobiet otyłych stopień i szybkość wchłaniania niesprzężonego estradiolu i estronu są o ok. 33–38% i 15–17% mniejsze, a mediana szczytu wchłaniania występuje 12–14 h wcześniej; dla całkowitego estronu stopień wchłaniania jest ok. 7% mniejszy, szybkość ok. 22% większa, a Tmax opóźniony o ok. 6 h. Podwyższona temperatura otoczenia (35°C przez 4 h) powoduje różnice wchłaniania rzędu ok. 10% względem temperatury pokojowej. Stan równowagi (przezskórnie): stężenie estrogenu w surowicy osiąga stan równowagi po 7–8 dniach. Dla żelu stopniowy wzrost stężenia estrogenu do stanu równowagi następuje po ok. 3–5 dniach. Ekspozycja rośnie wraz z dawką, lecz obserwowany wzrost jest nieznacznie mniejszy niż proporcjonalny do dawki. Dystrybucja: estrogeny krążą we krwi głównie w postaci związanej z globuliną wiążącą hormony płciowe (SHBG) oraz z albuminą. Naturalne estrogeny, w tym estradiol, wiążą się głównie z SHBG. Tylko ok. 2% stanowi wolny, biologicznie aktywny estradiol; dystrybucja tkankowa niezwiązanego estradiolu jest szybka i szeroka. Metabolizm: estradiol jest odwracalnie przekształcany do estronu, a oba związki mogą być przekształcane do estriolu – głównego metabolitu wydalanego z moczem. Estradiol jest metabolizowany do estronu i jego pochodnych sprzężonych o słabszym działaniu farmakologicznym. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie, gdzie estradiol jest metabolizowany do estronu, następnie do estriolu, epiestriolu i estrogenów katecholowych, sprzęganych z siarczanami i glukuronidami; w metabolizmie bierze udział wiele izoenzymów CYP, przede wszystkim CYP3A4, a estriol jest sprzęgany z kwasem glukuronowym przez UGT1A1. Estrogeny podlegają recyrkulacji jelitowo-wątrobowej poprzez sprzęganie z siarczanem i glukuronianem w wątrobie, wydzielanie sprzężonego związku do jelita, hydrolizę w jelitach i reabsorpcję. U kobiet po menopauzie znaczny odsetek krążących estrogenów występuje w postaci sprzężonej z kwasem siarkowym, zwłaszcza jako siarczan estronu, który służy jako rezerwuar estrogenów o większej aktywności. Metabolizm skórny estradiolu zachodzi w niewielkim stopniu. Eliminacja i okres półtrwania: estradiol, estron i estriol są wydalane z moczem wraz z postaciami sprzężonymi z kwasem glukuronowym i siarkowym. Wydalanie zachodzi głównie z moczem (w postaci metabolitów sprzężonych), a tylko niewielka ilość z kałem. Estradiol jest szybko eliminowany z krążenia; okres półtrwania wynosi ok. 1 godziny po podaniu dożylnym. Po zdjęciu systemu przezskórnego średni okres półtrwania estradiolu w surowicy wynosi 5–11 h, co wskazuje na magazynowanie w skórze. Po zakończeniu leczenia przezskórnego stężenia estradiolu, estronu i siarczanu estronu wracają do wartości wyjściowych po upływie ponad tygodnia, a dla żelu stężenia estradiolu i estradiolu sprzężonego w moczu wracają do wartości wyjściowych po ok. 76 godzinach.