Fludrokortyzon

Mineralokortykosteroid; syntetyczna, fluorowana pochodna hydrokortyzonu (octan 9-α-fluorohydrokortyzonu), hormon kory nadnerczy o dużej aktywności mineralokortykoidowej. Działanie glikokortykotropowe 10–15 razy silniejsze, mineralokortykotropowe ponad 100 razy silniejsze niż hydrokortyzonu. Działanie glikokortykoidowe niewielkie w stosunku do mineralokortykoidowego. Mechanizm działania nie został dotychczas w pełni poznany. Efekt mineralokortykoidowy: działa na cewkę dalszą kanalików nerkowych, nasilając wchłanianie zwrotne sodu i retencję wody oraz zwiększając wydalanie potasu i jonów wodorowych. Wpływ na równowagę elektrolitową znacznie silniejszy i trwalszy niż hydrokortyzonu. W małych dawkach powoduje znaczną retencję sodu, zwiększone wydalanie potasu i wodoru w moczu oraz podwyższone ciśnienie krwi. Efekty dużych dawek: zahamowanie endogennego wydzielania z nadnerczy, aktywności grasicy oraz wydzielania kortykotropiny z przysadki mózgowej. Może nasilać odkładanie glikogenu w wątrobie, zmniejszać liczbę granulocytów eozynochłonnych, a przy niedostatecznej podaży białka w pokarmie prowadzić do ujemnego bilansu azotowego.

Leczenie zastępcze niewydolności kory nadnerczy – pierwotnej (choroba Addisona); wtórnej niewydolności kory nadnerczy. Klasyczna postać wrodzonego przerostu nadnerczy (zespół nadnerczowo-płciowy z utratą soli). Wspomaganie terapii glikokortykoidami, gdy konieczne jest dodatkowe działanie mineralokortykoidowe.

Dawkowanie ustalane indywidualnie, zależnie od rodzaju choroby i reakcji pacjenta na leczenie; stosuje się najmniejszą możliwą dawkę zapewniającą kontrolę choroby, a następnie jak najszybciej stopniowo ją zmniejsza. Modyfikacja dawki bywa konieczna w zależności od przebiegu choroby lub w sytuacji stresowej – zabieg operacyjny, uraz lub zakażenie. Dawkę ustala się indywidualnie w zależności od ciśnienia krwi, stężenia potasu i sodu w surowicy oraz aktywności reninowej osocza, która powinna mieścić się w normie lub w górnej granicy normy. Dorośli. Pierwotna niewydolność kory nadnerczy (choroba Addisona): przy niewystarczająco kontrolowanej równowadze elektrolitowej dawka dobowa od 0,05 do 0,2 mg, zwykle 0,1 mg, jako uzupełnienie octanu kortyzonu (zwykle 12,5 mg 3 razy na dobę) lub hydrokortyzonu (od 15 do 30 mg/m² powierzchni ciała). Alternatywnie z kortyzonem (10–37,5 mg na dobę) lub hydrokortyzonem (10–30 mg na dobę). Zazwyczaj 0,1 mg na dobę, jednak stosuje się dawki od 0,1 mg trzy razy w tygodniu do 0,2 mg na dobę. U pacjentów z nadciśnieniem tętniczym zwykle zalecana dawka dobowa 0,05 mg. Przy wystąpieniu przemijającego nadciśnienia tętniczego dawkę zmniejsza się do 0,05 mg na dobę; jeśli nadciśnienie utrzymuje się mimo dawki minimalnej, leczenie należy przerwać. Postać klasyczna wrodzonego przerostu nadnerczy (zespół nadnerczowo-płciowy z utratą soli): 0,1 do 0,2 mg na dobę. Ogólnie u dorosłych stosuje się też 100–300 µg na dobę lub 200–300 µg co drugi lub trzeci dzień. Dzieci i młodzież poniżej 18 lat: pół tabletki (0,05 mg) do maksymalnie jednej tabletki (0,1 mg) na dobę. Dawkowanie dostosowuje się indywidualnie w zależności od wieku, masy ciała i ciężkości choroby. Niemowlęta (w pierwszym roku życia): 0,05 do 0,2 mg, w wyjątkowych przypadkach 0,2 do 0,3 mg. Podanie doustne; między posiłkami. U osób dorosłych przed jedzeniem, aby uniknąć rozstroju żołądka. U pacjentów niemogących połykać tabletek stosuje się inne odpowiednie postacie leku.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niedociśnienie tętnicze spowodowane organiczną chorobą serca - hipokaliemia - zasadowica metaboliczna - nieleczona niewydolność serca - wszelkie stany, w których podwyższone ciśnienie tętnicze lub obrzęk zwiększają ryzyko, w tym choroby ze stwardnieniem naczyń (przewlekłe zespoły wieńcowe, miażdżyca naczyń mózgowych, tętniak aorty, istotne hemodynamicznie wady zastawkowe, kardiomiopatia przerostowa z zawężeniem drogi odpływu), marskość wątroby, niewydolność nerek, obrzęk płuc, guz chromochłonny - zakażenia układowe bez zastosowanego swoistego leczenia Ostrożnie: - wrzodziejące zapalenie jelita grubego przy ryzyku perforacji, ropnia lub innego zakażenia ropnego - zapalenie uchyłków - świeże zespolenie jelitowe - czynna lub utajona choroba wrzodowa - ostre lub przewlekłe zapalenie nerek oraz niewydolność nerek - nadciśnienie tętnicze - zastoinowa niewydolność serca - cukrzyca, także utajona, którą fludrokortyzon może ujawnić i która może wymagać zwiększenia dawki insuliny - zespół Cushinga - choroba zakrzepowo-zatorowa i zakrzepowe zapalenie żył - osteoporoza, szczególnie u kobiet po menopauzie - wykwity skórne - padaczka - choroba nowotworowa z przerzutami - nużliwość mięśni - ostra psychoza i zaburzenia psychiczne oraz wcześniejsza chwiejność emocjonalna lub skłonności psychotyczne - opryszczka oka oraz miejscowe lub układowe zakażenia grzybicze i wirusowe - jaskra lub jaskra w wywiadzie rodzinnym - upośledzona czynność wątroby oraz marskość wątroby i niedoczynność tarczycy, w których działanie fludrokortyzonu jest silniejsze - hiperlipidemia i hipoalbuminemia - czynna gruźlica, ograniczona do postaci rozsianej lub piorunującej z jednoczesnym leczeniem przeciwprątkowym, a także gruźlica utajona lub dodatnia próba tuberkulinowa - miopatia steroidowa - osoby leczone, u których ospa wietrzna, odra, półpasiec lub zarażenie tasiemcem mogą mieć poważniejszy lub śmiertelny przebieg - zarażenie węgorkiem jelitowym (Strongyloides) z ryzykiem rozsiewu, zapalenia jelit i posocznicy wywołanej bakteriami Gram-ujemnymi - osoby z alergią na leki w wywiadzie, ze względu na ryzyko reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaktycznych - hipoprotrombinemia przy jednoczesnym stosowaniu kwasu acetylosalicylowego - jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A, w tym kobicystatu, ze względu na zwiększone ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych - leczenie przerostu kory nadnerczy u dzieci i młodzieży, z ryzykiem zahamowania wzrostu na skutek nadmiaru androgenów - niemowlęta, dzieci i młodzież stosujące kortykosteroidy długotrwale, ze względu na ryzyko zahamowania wzrostu - pacjenci w podeszłym wieku, z ryzykiem osteoporozy i nadciśnienia tętniczego - stany związane z nieregularnymi krwawieniami miesiączkowymi - długotrwałe leczenie wymagające stopniowego odstawiania ze względu na zanik kory nadnerczy

Amfoterycyna B oraz leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu – benzotiadiazyny i leki pokrewne, kwas etakrynowy i furosemid zwiększają hipokaliemię; stężenie potasu powinno być regularnie monitorowane i w razie potrzeby należy stosować suplementy potasu. Fludrokortyzon osłabia działanie leków moczopędnych oraz nasila hipokaliemię. Glikozydy naparstnicy – wzrost ryzyka wystąpienia arytmii i toksyczności naparstnicy związanej z hipokaliemią. Doustne leki przeciwcukrzycowe i insulina – zmniejszone działanie przeciwcukrzycowe. Pacjentów należy monitorować w celu wykrycia objawów hiperglikemii; w razie potrzeby należy dostosować dawkę leków przeciwcukrzycowych. Doustne leki przeciwzakrzepowe – jednoczesne stosowanie fludrokortyzonu z lekami przeciwzakrzepowymi, pochodnymi kumaryny, indadionem, heparyną, streptokinazą, urokinazą zmniejsza, a u niektórych osób zwiększa skuteczność działania tych leków. Dawkę należy ustalać na podstawie oznaczeń czasu protrombinowego. NLPZ i kwas acetylosalicylowy – jednoczesne stosowanie fludrokortyzonu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych i kwasu acetylosalicylowego zwiększa ryzyko choroby wrzodowej i krwawienia z przewodu pokarmowego. Osłabienie działania farmakologicznego kwasu acetylosalicylowego. Toksyczność salicylanów może wystąpić u pacjentów, którzy przerywają terapię steroidami przy jednoczesnym stosowaniu steroidów i dużych dawek kwasu acetylosalicylowego. U pacjentów z hipoprotrombinemią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów i aspiryny. Induktory enzymów wątrobowych – barbiturany, leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, karbamazepina), rifampicyna, rifabutin, primidon, aminoglutetymid przyspieszają metabolizm kortykosteroidów (poprzez indukcję enzymów mikrosomalnych) i osłabiają siłę ich działania. Zwiększony klirens metaboliczny octanu fludrokortyzonu; pacjentów należy monitorować pod kątem możliwego osłabienia działania i w razie potrzeby zwiększyć dawkę octanu fludrokortyzonu. Inhibitory CYP3A (w tym produkty zawierające kobicystat) – zwiększone ryzyko wystąpienia ogólnoustrojowych działań niepożądanych; należy unikać jednoczesnego stosowania, chyba że korzyści przewyższają zwiększone ryzyko, a w takim przypadku pacjenci powinni być monitorowani pod kątem ogólnoustrojowych działań niepożądanych kortykosteroidów. Ketokonazol – zmniejszony metabolizm kortykosteroidów i nasilenie ich działania. Cyklosporyna – może wystąpić nasilone działanie zarówno cyklosporyny, jak i kortykosteroidów. Estrogeny, w tym doustne środki antykoncepcyjne – okres półtrwania może być wydłużony, stężenie kortykosteroidów może być zwiększone, a klirens zmniejszony. Doustne leki antykoncepcyjne zawierające estrogeny zwalniają metabolizm fludrokortyzonu i zmniejszają jego wiązanie z białkami, co prowadzi do wydłużenia okresu półtrwania i nasilenia działania fludrokortyzonu. Na początku leczenia estrogenami może być konieczne zmniejszenie dawki kortykosteroidów, a zwiększenie po przerwaniu leczenia estrogenami. Leki tarczycowe – zwiększony metabolizm kortykosteroidów u pacjentów z nadczynnością tarczycy i zmniejszony metabolizm u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Zmiany w stanie tarczycy pacjenta mogą wymagać dostosowania dawki adrenokortykosteroidu. Inhibitory cholinoesterazy – kortykosteroidy mogą osłabiać działanie leków antycholinesterazowych. Niedepolaryzujące leki zwiotczające mięśnie – kortykosteroidy mogą osłabiać lub nasilać ich działanie. Izoniazyd – kortykosteroidy mogą powodować zmniejszenie stężenia izoniazydu w surowicy. Somatotropina (hormon wzrostu) – efekt stymulujący wzrost może zostać zahamowany. Leki przeciwhistaminowe – osłabiają działanie fludrokortyzonu. Steroidy anaboliczne i androgeny – stosowanie jednocześnie steroidów anabolicznych, androgenów i fludrokortyzonu może powodować występowanie obrzęków, trądziku. Mifamurtyd – ryzyko zmniejszonej skuteczności; ponieważ mifamurtyd działa poprzez stymulację układu odpornościowego, podczas leczenia mifamurtydem należy unikać przewlekłego lub rutynowego stosowania kortykosteroidów. Szczepionki – ryzyko wystąpienia powikłań neurologicznych i osłabienia odpowiedzi immunologicznej w przypadku szczepienia pacjentów leczonych kortykosteroidami; istnieje niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia tej interakcji w przypadku stosowania małych dawek fludrokortyzonu. Podczas jednoczesnego stosowania szczepionek zawierających żywe wirusy i immunosupresyjnych dawek glikokortykosteroidów możliwy jest rozwój chorób wirusowych i zmniejszenie skuteczności szczepionki.

Większość działań niepożądanych jest związana z działaniem mineralokortykotropowym fludrokortyzonu. Glikokortykoidowe działanie octanu fludrokortyzonu jest ok. 10-krotnie silniejsze niż hydrokortyzonu, a mineralokortykoidowe ponad 100-krotnie silniejsze. Działania niepożądane wynikają głównie z aktywności mineralokortykoidowej. W zalecanych niskich dawkach octanu fludrokortyzonu zazwyczaj nie występują działania niepożądane. Zaburzenia wodno-elektrolitowe (związane z aktywnością mineralokortykoidową): zatrzymywanie sodu i płynów w organizmie, obrzęki, zastoinowa niewydolność krążenia, utrata potasu, arytmie lub zmiany w EKG związane z niedoborem potasu, zasadowica hipokaliemiczna, zwiększone wydalanie wapnia i nadciśnienie tętnicze. Częstość nieznana: Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – zasadowica hipokaliemiczna, anoreksja. Zaburzenia układu immunologicznego – nadwrażliwość na lek, w tym reakcje anafilaktyczne i anafilaktoidalne. Zaburzenia psychiczne i układu nerwowego – omamy; drgawki, ból głowy, omdlenia, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca – powiększenie serca, zastoinowa niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe – nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe – biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – obrzęk naczynioruchowy, wysypka, rumień. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej – zanik mięśni, osłabienie mięśni; osłabienie mięśni może wynikać ze znacznej utraty potasu i być leczone suplementacją potasu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – obrzęk, znaczny przyrost masy ciała. Zaburzenia oka – niewyraźne widzenie. Badania diagnostyczne – hipokaliemia; utrata potasu. Niektóre objawy (powiększenie serca, nadciśnienie tętnicze, obrzęk, znaczny przyrost masy ciała, zasadowica hipokaliemiczna, utrata potasu) mogą być pierwszymi objawami przedawkowania octanu fludrokortyzonu. W przypadku ich zaobserwowania należy odstawić lek, objawy zwykle ustępują w ciągu kilku dni, a jeśli konieczne jest dalsze leczenie, należy je prowadzić w mniejszej dawce. Krótkotrwałe stosowanie fludrokortyzonu, podobnie jak innych kortykosteroidów, tylko sporadycznie powoduje działania niepożądane związane z aktywnością glikokortykotropową. Ryzyko wystąpienia poniższych działań dotyczy przede wszystkim pacjentów otrzymujących fludrokortyzon długotrwale lub jednocześnie z innymi kortykosteroidami. Zaburzenia endokrynologiczne (częstość nieznana): nieregularne miesiączkowanie lub jego brak, zespół Cushinga, zahamowanie wzrostu u dzieci, wtórna niedoczynność kory nadnerczy i przysadki (szczególnie w sytuacjach stresowych – choroba, uraz, zabieg operacyjny), zmniejszona tolerancja węglowodanów, ujawniona cukrzyca oraz zwiększone zapotrzebowanie na insulinę i leki hipoglikemizujące u pacjentów z jawną cukrzycą, wzrost masy ciała, ujemny bilans białkowy i wapniowy, zwiększone łaknienie. Zaburzenia układu nerwowego (częstość nieznana): euforia, zaburzenia osobowości, depresja, bezsenność, drgawki, wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego z tarczą zastoinową (guz mózgu rzekomy, zwykle po zbyt szybkim zmniejszeniu dawki), zawroty głowy, bóle głowy, zapalenie nerwu lub parestezje, nasilenie objawów psychozy, epilepsja. Zaburzenia oka (częstość nieznana): zaćma podtorebkowa tylna, wzrost ciśnienia śródgałkowego, jaskra, wytrzeszcz, ścieńczenie rogówki lub twardówki, zaostrzenie chorób oczu wywołanych przez grzyby i wirusy. Zaburzenia żołądka i jelit (częstość nieznana): zaburzenia trawienia, wrzód trawienny z możliwością perforacji i krwawienia, perforacja jelita grubego i (lub) cienkiego (szczególnie u pacjentów ze stanem zapalnym w obrębie jelit), zapalenie trzustki, wzdęcia, wrzodziejące zapalenie przełyku, kandydozy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej (częstość nieznana): upośledzone gojenie ran, ścieńczenie skóry, wybroczyny i wylewy krwawe, rumień, nasilone pocenie, plamica, rozstępy skórne, hirsutyzm, trądzik, zmiany skórne przypominające zmiany towarzyszące toczniowi rumieniowatemu, osłabienie reakcji w testach skórnych. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe (częstość nieznana): osłabienie siły mięśniowej, miopatia posteroidowa, utrata masy mięśniowej, osteoporoza, kompresyjne złamania kręgosłupa, aseptyczna martwica głowy kości udowej i ramiennej, patologiczne złamania kości długich. Inne: martwicze zapalenie naczyń krwionośnych lub limfatycznych, zakrzepowe zapalenie żył i tętnic, leukocytoza, bezsenność, reakcje nadwrażliwości. Dodatkowo przy dawkach wyższych niż zalecane: powikłania zakrzepicy, zaburzenia psychiczne (w tym objawy afektywne), nadciśnienie wewnątrzczaszkowe, zahamowanie czynności kory nadnerczy, objawy podobne do zespołu Cushinga, ujemny bilans albumin, zatrzymanie sodu w organizmie, zahamowanie wzrostu u dzieci, ujawnienie utajonej cukrzycy, osteoporoza, zanik skóry, jaskra, zaćma podtorebkowa tylna, osłabienie odporności na zakażenia, aktywacja utajonego zakażenia (np. gruźlicy), wtórne zakażenia oka, zaburzenia gojenia ran, bezsenność, zaburzenia miesiączkowania oraz niestrawność/choroba wrzodowa. Fludrokortyzon może maskować objawy zakażenia i zmniejszać ich nasilenie, zmniejszać odporność na zakażenie i zdolność jego lokalizacji. Objawy odstawienia: nagłe przerwanie stosowania fludrokortyzonu po długotrwałym stosowaniu może prowadzić do ostrej niewydolności kory nadnerczy, hipotensji i zgonu. Zespół odstawienia może obejmować gorączkę, bóle mięśni i stawów, nieżyt nosa, zapalenie spojówek, bolesne, swędzące guzki oraz utratę masy ciała. Przy podaniu miejscowym: kortykosteroidy stosowane miejscowo, zwłaszcza na duże powierzchnie, na uszkodzoną skórę lub pod opatrunkiem okluzyjnym, mogą wchłaniać się w ilościach wystarczających do wywołania działania ogólnoustrojowego. Długotrwałe stosowanie preparatów okulistycznych zawierających kortykosteroidy powodowało wzrost ciśnienia śródgałkowego i pogorszenie funkcji widzenia.

Ciąża: stosowanie u kobiet w ciąży i w wieku rozrodczym dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Jako terapia zastępcza (substytucyjna) w małych dawkach terapię octanem fludrokortyzonu należy kontynuować przez cały okres ciąży; przy takim zastosowaniu nie oczekuje się niekorzystnego wpływu na płód. Brak dowodów, aby terapia zastępcza fludrokortyzonem u kobiet w ciąży wiązała się z negatywnymi konsekwencjami dla płodu. Poza wskazaniem substytucyjnym dane dotyczące stosowania w ciąży są niewystarczające do oceny potencjalnej szkodliwości. Działanie na zwierzętach i człowieka: u niektórych gatunków zwierząt kortykosteroidy wykazują działanie teratogenne. W badaniach na zwierzętach kortykosteroidy powodowały wady rozwojowe – rozszczep podniebienia i zniekształcenia szkieletu, jednak wyniki te wydają się nieistotne dla stosowania kortykosteroidów u ludzi. U ludzi jak dotąd nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wad wrodzonych po zastosowaniu kortykosteroidów. Długotrwałe stosowanie u ludzi i zwierząt może zmniejszać masę łożyska i masę urodzeniową, a długotrwałe leczenie niesie ryzyko zahamowania czynności kory nadnerczy u noworodka – stąd stosowanie w ciąży wymaga dokładnego rozważenia korzyści i ryzyka. U pacjentek ze stanami przedrzucawkowymi i zatrzymywaniem płynów wymagana ścisła kontrola lekarska. Noworodki matek otrzymujących w ciąży znaczne dawki octanu fludrokortyzonu wymagają uważnej obserwacji pod kątem zahamowania czynności nadnerczy. Laktacja: to zależy – nie wiadomo, czy octan fludrokortyzonu przenika do mleka kobiecego. Wykazano obecność w mleku matki innych kortykosteroidów o działaniu ogólnoustrojowym, przy czym dane dotyczące innych kortykosteroidów wskazują, że do mleka przenikają jedynie bardzo małe ilości. Według innych danych fludrokortyzon przenika do mleka kobiecego i może wywoływać u dziecka objawy niepożądane, takie jak zahamowanie wzrostu lub zahamowanie wydzielania endogennych hormonów kory nadnerczy. Podczas terapii zastępczej w zalecanych niskich dawkach karmienie piersią można kontynuować. Należy rozważyć, czy odstawić lek na czas karmienia, czy – wobec konieczności leczenia – zrezygnować z karmienia piersią. Dzieci matek leczonych w ciąży lub w okresie karmienia dużymi dawkami kortykosteroidów należy obserwować pod kątem objawów niewydolności nadnerczy. Płodność: brak wystarczających danych pozwalających stwierdzić, czy octan fludrokortyzonu może zaburzać płodność u mężczyzn lub kobiet.

Brak danych dotyczących wpływu fludrokortyzonu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie oczekuje się jednak wystąpienia działań niepożądanych.

Wchłanianie: po doustnym podaniu octanu fludrokortyzonu następuje szybkie i całkowite wchłanianie, a maksymalne stężenie w osoczu jest osiągane po 1,7 godziny. Działanie glukokortykoidowe około 10 razy silniejsze niż hydrokortyzon, a mineralokortykoidowe ponad 100 razy silniejsze. Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się 70–80% krążącego fludrokortyzonu; wiązanie dotyczy głównie frakcji globulin. Wiąże się z białkami osocza w mniejszym stopniu niż hydrokortyzon. Metabolizm: octan fludrokortyzonu po spożyciu ulega szybkiej hydrolizie do fludrokortyzonu, głównie w jelicie i wątrobie; głównym miejscem dalszego metabolizmu jest wątroba. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie i częściowo w nerkach. Eliminacja: wydalanie nerkowe, głównie w postaci nieaktywnego metabolitu. Okres półtrwania w osoczu wynosi 3,5 godziny lub więcej, a farmakodynamiczny okres półtrwania od 18 do 36 godzin; czas działania 24–48 godzin. Około 80% dawki wydalane z moczem w postaci polarnych koniugatów, pozostałe 20% częściowo z kałem. Wydalanie z żółcią jest równoważone przez resorpcję w jelicie i pewna ilość wydalana jest z kałem. Zaburzenia czynności nerek: brak szczegółowych danych. Zaburzenia czynności wątroby: brak szczegółowych danych.