Flutykazon

Kortykosteroid o działaniu głównie glikokortykosteroidowym. Flutykazonu propionian jest glikokortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym i słabym działaniu hamującym czynność osi podwzgórze-przysadka-nadnercza. Ma większy współczynnik terapeutyczny w porównaniu z większością innych stosowanych miejscowo kortykosteroidów. Wykazuje duże powinowactwo do receptora glikokortykosteroidowego (wykazane w badaniach in vitro). Mechanizm przeciwzapalny: miejscowo działa przeciwzapalnie, przeciwświądowo oraz obkurczająco na naczynia krwionośne. Działanie przeciwzapalne wynika z hamującego wpływu na późne fazy reakcji alergicznych, w tym: zmniejszenia gęstości komórek tucznych, hamowania chemotaksji i aktywacji eozynofili, zmniejszania wytwarzania cytokin przez limfocyty, monocyty i komórki tuczne oraz hamowania metabolizmu kwasu arachidonowego. Podanie wziewne: podawany wziewnie w dawkach zalecanych wywiera w obrębie płuc typowe dla glikokortykosteroidów działanie przeciwzapalne, którego wynikiem jest zmniejszenie nasilenia objawów astmy oskrzelowej i częstości występowania jej zaostrzeń, bez występowania działań niepożądanych stwierdzanych podczas stosowania kortykosteroidów ogólnoustrojowych. Sól furoinianowa: flutykazonu furoinian jest syntetycznym, trójfluorowanym kortykosteroidem o silnym działaniu przeciwzapalnym i bardzo dużym powinowactwie do receptora glikokortykosteroidowego. Działanie ogólnoustrojowe zależne od drogi podania: silne po podaniu podskórnym, niewielkie po podaniu doustnym.

Astma oskrzelowa u dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 16 lat. Wskazany w leczeniu astmy oskrzelowej u dorosłych oraz u młodzieży w wieku powyżej 16 lat. Ciężka POChP. U dorosłych w leczeniu ciężkiej przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP) w skojarzeniu z długo działającym beta-mimetykiem (np. salmeterolem). Alergiczny nieżyt nosa. W leczeniu objawów alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa – u dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku 6 lat i starszych. W objawowym leczeniu alergicznego zapalenia błony śluzowej nosa wywołanego przez pyłki roślin (katar sienny) lub inne alergeny znajdujące się w powietrzu (takie jak roztocza, zarodniki pleśni lub łupież zwierzęcy); wg tego wskazania u dorosłych w wieku powyżej 18 lat. Choroby skóry reagujące na kortykosteroidy (postać kremu do stosowania miejscowego). Silny kortykosteroid wskazany dla osób dorosłych, młodzieży i dzieci w wieku powyżej 1. roku życia w leczeniu reagujących na leczenie kortykosteroidami chorób skóry, takich jak: atopowe zapalenie skóry (w tym wyprysk atopowy i dziecięcy), wyprysk pieniążkowaty, alergiczny wyprysk kontaktowy, świerzbiączka guzkowa, świerzbiączka ograniczona, łuszczyca (z wyłączeniem zmian uogólnionych), liszaj płaski, toczeń rumieniowaty - postać skórna; łojotokowe zapalenie skóry – jako leczenie wspomagające, duże odczyny po ukąszeniach owadów. W erytrodermiach: jako ograniczone miejscowe leczenie wspomagające kortykoterapię ogólną.

Wziewnie w astmie oskrzelowej – dorośli i młodzież >16 lat: 100 do 1000 mikrogramów dwa razy na dobę; dawka początkowa zależna od nasilenia: astma łagodna do 250 mikrogramów dwa razy na dobę; astma umiarkowana 250 do 500 mikrogramów dwa razy na dobę; astma ciężka 500 do 1000 mikrogramów dwa razy na dobę. Dawkę zwiększa się do uzyskania skutecznej kontroli astmy albo obniża do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę. Dawkę początkową można też przyjąć jako połowę całkowitej dawki dobowej dipropionianu beklometazonu lub równoważnika. Każdą przepisaną dawkę podaje się w minimum dwóch inhalacjach. POChP (wyłącznie dorośli): 500 mikrogramów dwa razy na dobę w skojarzeniu z długo działającym beta-mimetykiem (np. salmeterolem); dla optymalnego efektu stosowanie codzienne przez trzy do sześciu miesięcy, a przy braku poprawy po trzech do sześciu miesiącach wymagana ocena lekarska. Donosowo w alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa. Postać furoinianu – dorośli i młodzież ≥12 lat: początkowo dwie dawki aerozolu (27,5 mikrograma flutykazonu furoinianu na dawkę) do każdego otworu nosowego raz na dobę (całkowita dawka dobowa 110 mikrogramów); w leczeniu podtrzymującym zmniejszenie do jednej dawki do każdego otworu nosowego (55 mikrogramów/dobę), do najmniejszej dawki zapewniającej skuteczną kontrolę objawów. Dzieci 6–11 lat: początkowo jedna dawka aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (55 mikrogramów/dobę); przy braku ustąpienia objawów dwie dawki do każdego otworu nosowego raz na dobę (110 mikrogramów/dobę), następnie po uzyskaniu kontroli zmniejszenie do jednej dawki do każdego otworu nosowego raz na dobę. U dzieci poniżej 6 lat nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak zaleceń dotyczących dawkowania. Postać propionianu donosowo – dorośli ≥18 lat: dwie dawki aerozolu do każdego otworu nosowego raz na dobę (200 mikrogramów flutykazonu propionianu), najlepiej rano; przy ostrych objawach dwie dawki do każdego otworu nosowego dwa razy na dobę, tylko przez krótki czas; dawka podtrzymująca jedna dawka do każdego otworu nosowego raz na dobę; nie więcej niż cztery dawki do każdego otworu nosowego na dobę. U pacjentów z sezonowym alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa w wywiadzie rozpoczęcie terapii na kilka dni przed sezonem pylenia. Leczenie tylko w okresie ekspozycji na alergen. Nie zaleca się donosowego stosowania u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat z powodu braku badań. Miejscowo na skórę (propionian): niewielka ilość na zmienione chorobowo miejsca 1 lub 2 razy na dobę do uzyskania poprawy, przez okres do 4 tygodni, następnie zmniejszenie częstości stosowania lub zastosowanie preparatu o słabszej sile działania. Przy braku poprawy (u dzieci zwykle po 7 dniach, u dorosłych po 2–4 tygodniach) należy zweryfikować diagnozę. Dzieci >1. roku życia: wymagają krótszych okresów terapii oraz preparatów o mniejszej sile działania; nie badano stosowania dłużej niż przez 4 tygodnie. W atopowym zapaleniu skóry w miarę poprawy leczenie stopniowo wycofuje się, a w terapii podtrzymującej stosuje emolienty. Szczególne grupy: nie ma potrzeby dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku, z zaburzeniami czynności wątroby ani nerek. Przy stosowaniu miejscowym w razie wchłaniania układowego (duża powierzchnia, długi okres) metabolizm i eliminacja mogą być spowolnione i wzrasta ryzyko toksyczności ogólnoustrojowej, dlatego zaleca się najmniejszą dawkę przez najkrótszy czas. Początek działania: wziewnie efekt leczniczy po 4 do 7 dniach, częściowy już po 24 godzinach u pacjentów wcześniej nieleczonych wziewnymi steroidami; donosowo (furoinian) początek działania po 8 godzinach od pierwszej dawki, a maksymalny efekt może wystąpić po kilku dniach ciągłego, regularnego stosowania; donosowo (propionian) maksymalne działanie może nastąpić po 3–4 dniach ciągłej terapii.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wirusowe zakażenia skóry, m.in. opryszczka i ospa wietrzna - trądzik różowaty - trądzik pospolity - zapalenie skóry okolicy ust - świąd okolicy odbytu i narządów płciowych - świąd bez towarzyszącego stanu zapalnego - choroby skóry u dzieci w 1. roku życia, w tym zmiany zapalne i wyprysk pieluszkowy - zakażone bakteryjnie lub grzybiczo zmiany skórne (postać na skórę) Ostrożnie: - nadwrażliwość na miejscowo stosowane kortykosteroidy w wywiadzie - cukrzyca w wywiadzie (bardzo rzadkie zwiększenie stężenia glukozy we krwi) - czynna lub utajona gruźlica płuc - POChP (zwiększone ryzyko zapalenia płuc przy stosowaniu wziewnym) - zmiana leczenia z kortykosteroidów doustnych na wziewny flutykazon (ryzyko upośledzonej odpowiedzi nadnerczy) - zamiana kortykosteroidów ogólnoustrojowych na donosowy flutykazon przy podejrzeniu zaburzeń czynności nadnerczy - długotrwałe stosowanie oraz nakładanie na duże powierzchnie ciała (ryzyko zahamowania osi PPN i zespołu Cushinga) - stosowanie ciągłe i długotrwałe u dzieci w wieku poniżej 12 lat i powyżej 1. roku życia - łuszczyca (ryzyko tolerancji, efektu z odbicia, uogólnionej łuszczycy krostkowej; konieczny ścisły nadzór) - zapalenie skóry wokół przewlekłych owrzodzeń kończyn dolnych - nakładanie na skórę twarzy (ryzyko zaniku skóry) - kontakt z oczami i okolicą powiek (ryzyko jaskry i zaćmy) - niedawne urazy lub zabiegi w obrębie nosa albo owrzodzenie błony śluzowej nosa - zakażenia przewodów nosowych lub zatok - jednoczesne stosowanie z rytonawirem

Niskie stężenie flutykazonu propionianu w osoczu po podaniu wziewnym – będące skutkiem nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia oraz wysokiego klirensu osoczowego zależnego od CYP3A4 w jelicie i wątrobie – sprawia, że klinicznie istotne interakcje międzylekowe są mało prawdopodobne. Analogicznie po podaniu donosowym niskie stężenie osoczowe wynika z nasilonego metabolizmu pierwszego przejścia i wysokiego klirensu zależnego od izoenzymu 3A4 cytochromu P450 w jelicie cienkim i wątrobie, co czyni znaczące interakcje mało prawdopodobnymi. Inhibitory CYP3A4: hamowanie tego izoenzymu spowalnia metabolizm kortykosteroidu i nasila jego działanie ogólnoustrojowe, a stopień istotności klinicznej tej interakcji zależy od dawki i drogi podania kortykosteroidu oraz od nasilenia działania inhibitora CYP3A4. Rytonawir (bardzo silny inhibitor CYP3A4): może znacznie podwyższać stężenie flutykazonu propionianu w osoczu, prowadząc do znacznego obniżenia stężenia kortyzolu w surowicy. Zgłaszano przypadki zespołu Cushinga oraz zahamowania czynności kory nadnerczy. Łączenia należy unikać, chyba że korzyści przewyższają ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych glikokortykosteroidów. Kobicystat i inne inhibitory CYP3A: jednoczesne stosowanie zwiększa ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych; należy unikać łączenia, chyba że korzyść przewyższa to ryzyko – a wówczas obserwować pod kątem układowych działań glikokortykosteroidów. Ketokonazol i itrakonazol (silne inhibitory CYP3A): ketokonazol, inhibitor CYP3A4 o nieco mniejszej sile działania, po pojedynczej dawce wziewnej zwiększał ekspozycję na flutykazonu propionian o 150%, wywołując większe obniżenie stężenia kortyzolu w osoczu niż sam flutykazonu propionian. Itrakonazol również może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na flutykazonu propionian i ryzyko ogólnoustrojowych działań niepożądanych – zalecana ostrożność oraz unikanie, jeśli to możliwe, długotrwałego stosowania. W badaniach inne inhibitory CYP3A4 wywierały nieistotny (erytromycyna) lub niewielki (ketokonazol) wzrost ekspozycji ogólnoustrojowej na flutykazonu propionian bez znaczącego zmniejszenia stężenia kortyzolu w surowicy.

Charakter działań niepożądanych odpowiada profilowi kortykosteroidów; zgłaszano reakcje nadwrażliwości. Rzadko opisywano stany eozynofilowe, w tym zespół Churga i Strauss, w większości po zamianie doustnej kortykosteroidoterapii. Podanie wziewne. Bardzo często kandydoza jamy ustnej i gardła (pleśniawki), która występuje u niektórych pacjentów. Objawową kandydozę można leczyć miejscowymi lekami przeciwgrzybiczymi bez konieczności przerywania leczenia flutykazonu propionianem. Często zapalenie płuc (u pacjentów z POChP). Rzadko kandydoza przełyku. Często chrypka i (lub) bezgłos. U niektórych pacjentów przyjmowany wziewnie flutykazonu propionian może wywoływać chrypkę. Bardzo rzadko paradoksalny skurcz oskrzeli, objawiający się natychmiastowym nasileniem świszczącego oddechu wkrótce po inhalacji. Często stłuczenia (siniaki). Bardzo rzadko dyspepsja (niestrawność). Bardzo rzadko bóle stawów. Reakcje nadwrażliwości (postać wziewna). Niezbyt często skórne reakcje nadwrażliwości. Bardzo rzadko obrzęk naczynioruchowy (głównie w obrębie twarzy, jamy ustnej i gardła), objawy ze strony układu oddechowego (duszność i (lub) skurcz oskrzeli) oraz reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne i metaboliczne (działania ogólnoustrojowe). Bardzo rzadko zespół Cushinga, cechy cushingoidalne, zahamowanie czynności kory nadnerczy, spowolnienie wzrostu u dzieci i młodzieży, zmniejszenie gęstości mineralnej kości, zaćma, jaskra. Bardzo rzadko hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne (postać wziewna). Bardzo rzadko lęk, zaburzenia snu i zmiany w zachowaniu, w tym nadpobudliwość psychoruchowa i rozdrażnienie (głównie u dzieci). Z częstością nieznaną depresja i agresja (głównie u dzieci). Zaburzenia oka. Z częstością nieznaną nieostre widzenie. Podanie donosowe. Do najczęściej zgłaszanych działań należą krwawienie z nosa, owrzodzenie nosa i ból głowy. Najcięższymi działaniami są rzadko występujące przypadki reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji (mniej niż 1 przypadek na 1000 pacjentów). Bardzo często krwawienie z nosa; często ból głowy oraz owrzodzenie błony śluzowej nosa; niezbyt często ból nosa, dyskomfort i podrażnienie w obrębie nosa oraz suchość błony śluzowej nosa; bardzo rzadko perforacja przegrody nosa. Z częstością nieznaną zaburzenia smaku, utrata smaku i utrata węchu, skurcz oskrzeli, zaburzenia głosu i utrata głosu, przemijające zmiany oczne, a u dzieci spowolnienie tempa wzrostu. Rzadko reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka. Nasilenie krwawień z nosa jest zazwyczaj niewielkie lub umiarkowane. U dorosłych oraz u młodzieży częstość krwawień z nosa była większa w przypadku długotrwałego leczenia (dłużej niż 6 tygodni) niż w przypadku leczenia krótkotrwałego (do 6 tygodni). Podczas stosowania kortykosteroidów donosowych, zwłaszcza w dużych dawkach przez długi okres, mogą wystąpić działania ogólnoustrojowe; u dzieci odnotowano przypadki spowolnienia wzrostu. W rocznym badaniu u dzieci przed okresem dojrzewania średnia różnica w tempie wzrostu wynosiła -0,27 cm na rok przy dawce 110 mikrogramów raz na dobę w porównaniu do placebo. Objawy ogólnoustrojowe zależne od dawki (wziewnie). Pojedyncze dawki wziewne 250, 500 i 1000 mikrogramów powodowały zmniejszenie stężenia kortyzolu w osoczu, co wskazuje na pewnego stopnia zahamowanie osi podwzgórze–przysadka–nadnercza. Zahamowanie funkcji nadnerczy występuje zwłaszcza przy dużych dawkach i u dzieci, a efekt bywa wyraźniejszy po dawkach powtarzanych niż pojedynczych; opisano przypadki przełomu nadnerczowego związane z dużymi dawkami wziewnymi, w tym co najmniej jeden zgon. Zgłaszano aspergilozę u pacjentów otrzymujących flutykazon wziewnie i donosowo. U dzieci otrzymujących duże dawki wziewne opisano miopatię proksymalną, ustępującą po zmianie na inny kortykosteroid. Wchłanianie i działanie ogólnoustrojowe. Podany miejscowo, szczególnie na duże powierzchnie, na uszkodzoną skórę lub pod opatrunkiem okluzyjnym, kortykosteroid może wchłaniać się w ilościach wystarczających do wywołania efektów ogólnoustrojowych. Stosowanie wziewne lub donosowe dużych ilości flutykazonu również może powodować działania ogólnoustrojowe.

Dane dotyczące stosowania flutykazonu u kobiet w ciąży są ograniczone. W badaniach nad rozrodczością u zwierząt obserwowano jedynie działania typowe dla glikokortykosteroidów podawanych ogólnoustrojowo – wady rozwojowe, w tym rozszczep podniebienia oraz wewnątrzmaciczne zahamowanie wzrostu płodu – przy stężeniach przekraczających zalecane wziewne dawki lecznicze. W badaniach genotoksyczności nie stwierdzono działania mutagennego. Istnieje bardzo niewielkie ryzyko wystąpienia takich zaburzeń u płodu ludzkiego. W badaniach na zwierzętach działania niepożądane typowe dla silnych kortykosteroidów występowały po znacznej ekspozycji ogólnoustrojowej, natomiast bezpośrednie podanie donosowe zapewnia minimalną ekspozycję ogólnoustrojową. Związku danych ze zwierząt ze stosowaniem u ludzi nie potwierdzono. Przy podaniu wziewnym: wyniki retrospektywnego badania epidemiologicznego nie wskazują na zwiększone ryzyko ciężkich wrodzonych uszkodzeń płodu podczas stosowania w trakcie pierwszego trymestru ciąży, w porównaniu do innych wziewnych kortykosteroidów. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie wtedy, gdy w opinii lekarza korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu i dziecka. Przy podaniu na skórę należy stosować z minimalną częstością przez maksymalnie krótki czas; ogólnie nie zaleca się stosowania miejscowego w ciąży i w okresie karmienia piersią, zwłaszcza w dużych dawkach i na dużych powierzchniach skóry. Laktacja: ograniczone – nie badano, czy flutykazon przenika do mleka kobiecego. Obecność flutykazonu wykazano w mleku samic szczura w okresie laktacji, gdy stężenie leku w osoczu po podaniu podskórnym było oznaczalne, dlatego nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków lub niemowląt. Przy podaniu donosowym w zalecanych dawkach: nie wykryto stężenia leku w osoczu, zatem jest mało prawdopodobne, aby lek był wykrywalny w mleku. Po podaniu na skórę w zalecanych dawkach stężenie w osoczu prawdopodobnie jest małe. Decyzję o przerwaniu karmienia lub leczenia należy podjąć, uwzględniając korzyści z karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W okresie karmienia nie należy nakładać na pierś, aby zapobiec przypadkowemu spożyciu flutykazonu przez noworodka. Płodność: brak danych na temat wpływu na płodność u ludzi. W badaniach na zwierzętach nie wykazano, aby flutykazon wpływał na płodność kobiet lub mężczyzn.

Nie wpływa lub wpływa w sposób nieistotny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu wziewnym flutykazonu propionian przenika do krążenia ogólnego głównie w płucach; początkowo wchłanianie jest szybkie, a następnie powolne. Biodostępność bezwzględna po podaniu wziewnym u zdrowych dorosłych wynosi 10,9%. U chorych na astmę oskrzelową lub POChP stwierdzono mniejszą ekspozycję ogólnoustrojową na podawany wziewnie flutykazonu propionian. Połknięta część dawki wchłania się w minimalnym stopniu, ze względu na niską rozpuszczalność w wodzie i efekt pierwszego przejścia biodostępność po podaniu doustnym jest mniejsza od 1%. Między dawką wziewną a ekspozycją ogólnoustrojową występuje zależność liniowa. Po podaniu donosowym (200 µg/dobę) maksymalne stężenie w osoczu w stanie stacjonarnym nie było wykrywalne. Po podaniu miejscowym na skórę wchłanianie również jest ograniczone, a biodostępność bardzo mała – wynika to z ograniczonego wchłaniania z przewodu pokarmowego, nasilonego efektu pierwszego przejścia oraz ograniczonego wchłaniania po podaniu na skórę. Dystrybucja: duża objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (około 300 l). Umiarkowanie wysokie wiązanie z białkami osocza (91%). Nie kumuluje się w tkankach, nie łączy się z melaniną. Metabolizm: flutykazonu propionian jest bardzo szybko usuwany z krążenia ogólnego. Metabolizm zachodzi głównie w wątrobie do nieaktywnej pochodnej karboksylowej, w reakcji katalizowanej przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450. Metabolit o strukturze kwasu karboksylowego jest nieczynny farmakologicznie; ma on bardzo słabe działanie kortykosteroidowe i przeciwzapalne. Po podaniu miejscowym na skórę ulega szybkiej inaktywacji. Ze względu na metabolizm przez CYP3A4 należy zachować szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, rytonawir), ze względu na możliwość zwiększenia ekspozycji ogólnoustrojowej. Eliminacja: bardzo wysoki klirens osoczowy (1150 ml/min), a okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 8 godzin. Maksymalne stężenie w osoczu zmniejsza się o około 98% w ciągu 3-4 godzin. Klirens nerkowy jest znikomy – mniej niż 5% dawki wydala się z moczem, głównie w postaci metabolitów. Przeważająca część dawki ulega wydaleniu z kałem w postaci metabolitów i niezmienionej. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z żółcią.