Fosfomycyna

Antybiotyk z grupy pochodnych kwasu fosfonowego, przeciwbakteryjny do stosowania ogólnego. Działa bakteriobójczo na namnażające się drobnoustroje chorobotwórcze poprzez zapobieganie enzymatycznej syntezie ściany komórkowej bakterii. Hamuje pierwszy etap wewnątrzkomórkowej syntezy ściany komórkowej przez zahamowanie syntezy peptydoglikanu. Do wnętrza komórki bakteryjnej transportowana jest aktywnie z udziałem dwóch odrębnych systemów transportu (sn-glicerolo-3-fosforanu oraz heksozy-6). Działanie zależne od czasu. Ograniczone dostępne dane wskazują, że działanie fosfomycyny jest zależne od czasu. Spektrum: aktywna in vitro wobec szeregu bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych, w tym Staphylococcus aureus, niektórych paciorkowców, większości Enterobacteriaceae, Haemophilus influenzae, Neisseria spp. oraz części szczepów Pseudomonas aeruginosa, choć niektóre są oporne. Bacteroides spp. są niewrażliwe. Oporność: główny mechanizm to mutacja chromosomowa zmieniająca systemy transportu fosfomycyny przez bakterie. Dodatkowe mechanizmy, oparte na plazmidach lub transpozonach, prowadzą do enzymatycznej inaktywacji fosfomycyny – przez związanie jej cząsteczki z glutationem albo rozpad wiązania węgiel-fosfor. Nie są znane przypadki oporności krzyżowej między fosfomycyną a innymi klasami antybiotyków. Synergizm: opisywano synergizm przeciwdrobnoustrojowy z szerokim zakresem antybakteryjnych wobec drobnoustrojów takich jak enterokoki, meticylinooporny Staph. aureus i enterobakterie – szczególnie z beta-laktamami, ale także z aminoglikozydami, makrolidami, tetracyklinami, chloramfenikolem, ryfamycyną i linkomycyną.

Zakażenia wymagające leczenia przeciwbakteryjnego, gdy stosowanie antybiotyków zwykle zalecanych jako leki pierwszego rzutu uznaje się za nieodpowiednie, we wszystkich grupach wiekowych: powikłane zakażenia dróg moczowych; infekcyjne zapalenie wsierdzia; zakażenia kości i stawów; szpitalne zapalenie płuc, w tym zapalenie płuc związane z wentylacją mechaniczną; powikłane zakażenie skóry i tkanek miękkich; bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych; powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne; bakteriemia występująca w związku z którymkolwiek z wyżej wymienionych zakażeń albo bakteriemia, w przypadku której podejrzewa się taki związek. Postać doustna: ostre, niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt; okołooperacyjna antybiotykoterapia profilaktyczna w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego u dorosłych mężczyzn.

Podanie doustne oraz dożylne. Postać doustna: Ostre, niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego u kobiet i dziewcząt (>12. roku życia) – jednorazowo 3 g fosfomycyny. Okołooperacyjna antybiotykoterapia profilaktyczna w przypadku biopsji przezodbytniczej gruczołu krokowego – 3 g fosfomycyny trzy godziny przed rozpoczęciem zabiegu i 3 g fosfomycyny 24 godziny po zakończeniu zabiegu. W zapaleniu pęcherza przyjmowana na czczo (około 2–3 godziny przed posiłkiem albo 2–3 godziny po posiłku), najlepiej przed pójściem spać i po opróżnieniu pęcherza moczowego. Dawkę rozpuszcza się w szklance wody i przyjmuje natychmiast po przygotowaniu. Postać dożylna – dorośli i młodzież (≥12 lat, ≥40 kg): Dawkę dobową ustala się na podstawie wskazania, stopnia nasilenia i miejsca zakażenia, wrażliwości patogenów na fosfomycynę i czynności nerek. Przy klirensie kreatyniny >80 ml/min: powikłane zakażenia dróg moczowych, infekcyjne zapalenie wsierdzia, zakażenia kości i stawów, szpitalne zapalenie płuc (w tym związane z wentylacją mechaniczną), powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, powikłane zakażenia wewnątrzbrzuszne oraz towarzysząca im bakteriemia – 12–24 g w 2–3 dawkach podzielonych; bakteryjne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych – 16–24 g w 3–4 dawkach podzielonych. Poszczególne dawki nie mogą przekraczać 8 g. Schemat wysokodawkowy, obejmujący trzy dawki podzielone, należy zastosować w przypadku ciężkich zakażeń, co do których oczekuje się albo wiadomo, że zostały wywołane przez mniej wrażliwe bakterie. Dane dotyczące bezpieczeństwa, w szczególności w przypadku dawek przekraczających 16 g/dobę, są ograniczone. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności w przypadku przepisywania takich dawek. Czas trwania leczenia: powinien uwzględniać rodzaj zakażenia, stopień nasilenia zakażenia, a także odpowiedź kliniczną pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku: stosuje się dawki zalecane dla osób dorosłych. Zaleca się zachowanie ostrożności przy rozważaniu stosowania dawek zbliżonych do górnej granicy zalecanego zakresu. Zaburzenia czynności nerek (dożylnie): przy szacunkowym klirensie kreatyniny od 40 do 80 ml/min nie zaleca się dostosowywania dawki, jednak należy zachować ostrożność, szczególnie w przypadku rozważania dawek zbliżonych do górnej granicy zalecanego zakresu. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek dawkę dostosowuje się do stopnia zaburzenia w oparciu o wartości klirensu kreatyniny. Zalecana dawka dobowa jako odsetek dawki należnej: przy CrCl 40 ml/min – 70% (w 2–3 dawkach podzielonych); 30 ml/min – 60% (w 2–3 dawkach podzielonych); 20 ml/min – 40% (w 2–3 dawkach podzielonych); 10 ml/min – 20% (w 1–2 dawkach podzielonych). Pierwszą dawkę (dawkę nasycającą) zwiększa się o 100%, lecz nie może ona przekraczać 8 g. Terapia nerkozastępcza: przy przewlekłych dializach przerywanych (co 48 godzin) – 2 g fosfomycyny po zakończeniu każdej sesji dializy. Fosfomycyna jest skutecznie eliminowana w trakcie ciągłej żylno-żylnej hemofiltracji (CVVHF z postdylucją); w tym przypadku dostosowywanie dawki nie jest wymagane. Zaburzenia czynności wątroby: dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i noworodki (dożylnie): zalecenia dotyczące dawki opierają się na bardzo ograniczonych danych. Dawkowanie u dzieci powinno być oparte na wieku i masie ciała. Noworodki (wiek 40–44 tygodnie) – 200 mg/kg m.c. w trzech dawkach podzielonych; niemowlęta w wieku 1–12 miesięcy (m.c. do 10 kg) – 200–300 mg/kg m.c. w trzech dawkach podzielonych; dzieci w wieku od 1 do ≤12 lat (m.c. od 10 do ≤40 kg) – 200–400 mg/kg m.c. w 3–4 dawkach podzielonych. Schemat wysokodawkowy można rozważyć w przypadku ciężkich lub poważnych zakażeń (takich jak zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych), w szczególności jeżeli wiadomo albo podejrzewa się, że zostały one wywołane przez organizmy o umiarkowanej wrażliwości. Brak zaleceń dotyczących dawki u dzieci z zaburzeniami czynności nerek. Sposób podania dożylnego: czas infuzji co najmniej 15 minut dla dawki 2 g, co najmniej 30 minut dla 4 g oraz co najmniej 60 minut dla 8 g. Ponieważ niezamierzone podanie dotętnicze może wywołać szkodliwe skutki, bardzo ważne jest podawanie fosfomycyny wyłącznie dożylnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci w wieku poniżej 12 lat, u których nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności i nie należy stosować - dziedziczna nietolerancja fruktozy - zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy - niedobór sacharazy-izomaltazy Ostrożnie: - ryzyko szybkiej selekcji mutantów opornych in vitro oraz selekcji oporności przy podaniu dożylnym w monoterapii; gdy to możliwe, zalecane leczenie skojarzone dla zmniejszenia ryzyka selekcji oporności - ryzyko ciężkich, niekiedy śmiertelnych reakcji nadwrażliwości, w tym anafilaksji i wstrząsu anafilaktycznego; konieczne natychmiastowe przerwanie leczenia i podjęcie działań doraźnych - biegunka oraz zapalenie jelita grubego i rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile, o nasileniu od łagodnego do zagrażającego życiu; należy rozważyć przerwanie leczenia i wdrożenie terapii zakażenia, bez leków hamujących perystaltykę - ryzyko hipernatremii i przewodnienia wobec wysokiej zawartości sodu, zwłaszcza u chorych z zastoinową niewydolnością serca, zespołem nerczycowym, marskością wątroby, nadciśnieniem, hiperaldosteronizmem, obrzękiem płuc lub hipoalbuminemią oraz u noworodków wymagających ograniczenia spożycia sodu - konieczność regularnego monitorowania stężenia sodu, zwłaszcza przy długotrwałym leczeniu - ryzyko obniżenia stężenia potasu z koniecznością rozważenia suplementacji - reakcje hematologiczne, w tym neutropenia lub agranulocytoza, przy podaniu dożylnym, wymagające regularnego monitorowania liczby leukocytów - zaburzenia czynności nerek wymagające dostosowania dawki do stopnia niewydolności - zakażenia dróg moczowych u mężczyzn traktowane jako powikłane i niebędące wskazaniem; w zakażeniach przewlekłych zalecana dokładna diagnostyka i weryfikacja rozpoznania - barwnik żółcień pomarańczowa jako możliwa przyczyna reakcji alergicznych

Metoklopramid: jednoczesne stosowanie zmniejsza stężenie fosfomycyny w surowicy i w moczu – należy tego unikać; podobnie mogą działać inne leki zwiększające motorykę przewodu pokarmowego. Pokarm: może opóźniać wchłanianie fosfomycyny, prowadząc do nieznacznego zmniejszenia maksymalnego stężenia w osoczu i w moczu; stąd zaleca się przyjmowanie na czczo albo ok. 2–3 godz. po posiłku. Doustne leki przeciwzakrzepowe: u pacjentów leczonych antybiotykami zgłaszano liczne przypadki zwiększonej aktywności doustnych leków przeciwzakrzepowych. Czynniki ryzyka: ciężkie zakażenie albo stan zapalny, wiek i zły ogólny stan zdrowia; trudno przy tym rozstrzygnąć, czy zmiana INR wynika z samego zakażenia, czy z jego leczenia. Zmiany INR najczęściej powodują fluorochinolony, makrolidy, cykliny, kotrimoksazol oraz niektóre cefalosporyny. Synergizm przeciwbakteryjny: wykazano synergię z wieloma antybakteryjnymi wobec m.in. enterokoków, metycylinoopornego Staph. aureus i enterobakterii – szczególnie z beta-laktamami, ale też z aminoglikozydami, makrolidami, tetracyklinami, chloramfenikolem, ryfamycyną i linkomycyną. Opisano również antagonizm z beta-laktamem. Sugeruje się, że łączne stosowanie z aminoglikozydem może zmniejszać nefrotoksyczność tego ostatniego in vivo. Badania interakcji: prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Przewód pokarmowy: przy podaniu doustnym w pojedynczej dawce najczęstsze działania niepożądane dotyczą przewodu pokarmowego i obejmują głównie biegunkę; zdarzenia te są zwykle ograniczone czasowo i ustępują samoistnie. Często: biegunka, nudności, dyspepsja, ból brzucha; niezbyt często: wymioty; z częstością nieznaną poantybiotykowe zapalenie jelita grubego. Przy podaniu pozajelitowym profil jest szerszy – do najczęściej zgłaszanych działań należą rumieniowe wykwity skórne, zaburzenia równowagi jonowej, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, zaburzenia smaku i zaburzenia przewodu pokarmowego, a do innych istotnych działań zaliczono wstrząs anafilaktyczny, poantybiotykowe zapalenie jelita grubego i obniżenie liczby krwinek białych. W tej postaci niezbyt często występują nudności, wymioty, biegunka, a z częstością nieznaną poantybiotykowe zapalenie jelita grubego. Zakażenia: często zapalenie sromu i pochwy. Układ nerwowy: często ból głowy i zawroty głowy. Przy postaci pozajelitowej często zaburzenia smaku, niezbyt często ból głowy. Skóra i tkanka podskórna: niezbyt często wysypka, pokrzywka, świąd; z częstością nieznaną obrzęk naczynioruchowy. Dla postaci pozajelitowej często wykwity rumieniowe, niezbyt często wysypka, a z częstością nieznaną obrzęk naczynioruchowy, świąd i pokrzywka. Układ immunologiczny: z częstością nieznaną reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, oraz nadwrażliwość; przy podaniu pozajelitowym bardzo rzadko reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs anafilaktyczny i nadwrażliwość. Krew i układ chłonny (postać pozajelitowa): z częstością nieznaną przemijająca agranulocytoza, leukopenia, trombocytopenia, neutropenia. Wątroba i drogi żółciowe (postać pozajelitowa): niezbyt często przemijające zwiększenie poziomu fosfatazy zasadowej we krwi, podwyższenie aktywności transaminaz (ALAT, ASPAT) i gamma-glutamylotransferazy; z częstością nieznaną zapalenie wątroby. Badania i zaburzenia jonowe (postać pozajelitowa): często hipernatremia i hipokaliemia. Hipokaliemia może wywoływać objawy uogólnione, takie jak osłabienie, zmęczenie albo obrzęk i (lub) skurcze mięśni, a w postaci ciężkiej osłabienie odruchów i zaburzenia rytmu serca. Hipernatremia może wiązać się z pragnieniem, nadciśnieniem i objawami przewodnienia, takimi jak obrzęk, a w postaci ciężkiej ze splątaniem, hiperrefleksją, napadami drgawkowymi i śpiączką. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania (postać pozajelitowa): często zapalenie żyły w miejscu wstrzyknięcia, niezbyt często astenia. Dzieci i młodzież: dostępne są ograniczone informacje dotyczące bezpieczeństwa u dzieci i młodzieży; można spodziewać się, że częstość występowania, rodzaj i stopień nasilenia działań niepożądanych są podobne jak u dorosłych.

Ciąża: dane ograniczone. Dostępne dane o bezpieczeństwie w I trymestrze są ograniczone (n=152) i jak dotąd nie wskazują na działanie teratogenne. Przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Dla postaci doustnej: stosowanie w ciąży wyłącznie w razie bezwzględnej konieczności. Dla postaci dożylnej brak danych u ciężarnych; nie należy jej przepisywać kobietom w ciąży, chyba że korzyści przewyższają ryzyko. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Dla postaci doustnej: w razie bezwzględnej konieczności można w okresie karmienia zastosować pojedynczą dawkę doustną. Dla postaci dożylnej: z uwagi na niewielką ilość danych nie jest zalecana jako lek pierwszego wyboru u karmiącej, szczególnie karmiącej wcześniaka lub noworodka. Nie wykazano szczególnego zagrożenia dla dziecka karmionego piersią, jednak – jak przy każdym antybiotyku – należy uwzględnić potencjalne ryzyko zmian flory jelitowej niemowlęcia. Płodność: brak danych dotyczących ludzi. U szczurów obu płci podawana doustnie w dawce do 1000 mg/kg/dobę nie upośledzała płodności.

Nie prowadzono ukierunkowanych badań w tym zakresie. Zgłaszano jednak przypadki zawrotów głowy, co u niektórych pacjentów może wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Odnotowano również splątanie i osłabienie, które mogą upośledzać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn u części pacjentów.

Wchłanianie: dostępność biologiczna po podaniu doustnym około 33–53%. Pokarm może zmniejszać szybkość i stopień wchłaniania, jednak całkowita ilość substancji czynnej wydalanej z moczem w czasie pozostaje taka sama. Średnie stężenie w moczu utrzymuje się powyżej minimalnego stężenia hamującego (128 μg/mL) przez co najmniej 24 godziny po doustnej dawce 3 g, zarówno na czczo, jak i po posiłku, przy czym czas osiągnięcia stężenia maksymalnego w moczu wydłuża się o cztery godziny. Postać dożylna: po pojedynczej infuzji dożylnej u zdrowych młodych mężczyzn w dawce 4 g i 8 g uzyskano maksymalne stężenia w surowicy odpowiednio około 200 i 400 μg/ml. Okres półtrwania w surowicy wynosił około dwóch godzin. U osób w podeszłym wieku lub w stanie krytycznym po pojedynczej dawce dożylnej 8 g średnie Cmax i okres półtrwania wynosiły odpowiednio około 350–380 μg/ml oraz 3,6–3,8 godziny. Po podaniu doustnym okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi około 4 godziny. Farmakokinetyka po infuzji dożylnej dawek terapeutycznych jest liniowa. Dystrybucja: pozorna objętość dystrybucji wynosi około 0,30 l/kg mc. Fosfomycyna jest dobrze dystrybuowana do tkanek; wysokie stężenia występują w gałkach ocznych, kościach, wysięku z ran, mięśniach, skórze, tkance podskórnej, płucach i żółci. Transportowana jest także do nerek i ściany pęcherza moczowego. U pacjentów z zapaleniem opon mózgowo-rdzeniowych stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym osiąga około 20–50% stężenia w surowicy. Przenika przez barierę łożyska; niskie stężenia wykryto w mleku kobiecym (około 8% stężenia w surowicy). Wiązanie z białkami osocza jest minimalne. Metabolizm: nie jest metabolizowana w wątrobie i nie bierze udziału w krążeniu wątrobowo-jelitowym, dlatego nie oczekuje się kumulacji u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Wg innej charakterystyki trometamol fosfomycyny bierze udział w krążeniu wątrobowo-jelitowym. Eliminacja: wydalana w postaci niezmienionej, biologicznie czynna, głównie przez nerki na drodze przesączania kłębuszkowego. Po podaniu doustnym w moczu wykrywane jest 40–50% dawki, a z kałem 18–28% dawki. Po podaniu dożylnym 80–90% dawki jest wydalane przez nerki w ciągu 12 godzin; w kale wykrywa się niewielką ilość (0,075%). U pacjentów z prawidłową czynnością nerek lub z zaburzeniami o nasileniu łagodnym do umiarkowanego (klirens kreatyniny ≥40 ml/min) około 50–60% dawki wydala się w ciągu pierwszych 3–4 godzin. Niewydolność nerek: okres półtrwania w fazie eliminacji wydłuża się proporcjonalnie do stopnia niewydolności nerek. Pacjenci z klirensem kreatyniny ≤40 ml/min wymagają dostosowania dawki. Stężenia w moczu pozostają skuteczne przez 48 godzin po podaniu zwykłej dawki, o ile klirens kreatyniny wynosi powyżej 10 mL/min. W leczeniu nerkozastępczym: u pacjentów poddawanych CVVHF (błona polisulfonowa 1,2 m², współczynnik ultrafiltracji 25 ml/min) średni klirens osoczowy i okres półtrwania wynosiły odpowiednio 100 ml/min i 12 godzin. Niewydolność wątroby: dostosowanie dawki nie jest wymagane, ponieważ farmakokinetyka nie ulega zmianie w tej grupie. Pacjenci w podeszłym wieku: dostosowanie dawki wyłącznie na podstawie wieku nie jest konieczne, jednak należy ocenić czynność nerek i zmniejszyć dawkę w razie stwierdzenia jej zaburzeń. Klirens fosfomycyny zmniejsza się wraz ze związanym z wiekiem upośledzeniem czynności nerek. Dzieci i noworodki: farmakokinetyka u dzieci i młodzieży w wieku 3–15 lat oraz u noworodków bez zaburzeń czynności nerek zasadniczo odpowiada farmakokinetyce u zdrowych dorosłych. U niemowląt do 12 miesięcy i noworodków bez zaburzeń czynności nerek współczynnik przesączania kłębuszkowego jest fizjologicznie obniżony, co wiąże się z wydłużonym okresem półtrwania w fazie eliminacji zależnym od stopnia dojrzałości nerek.