Kabotegrawir

Lek przeciwwirusowy z grupy inhibitorów integrazy HIV (inhibitor transferu nici integrazy, INSTI); kod ATC J05AJ04. Kabotegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu nici retrowirusowego DNA podczas jej integracji, co ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji HIV. Działanie przeciwwirusowe in vitro: wobec laboratoryjnych szczepów HIV-1 typu dzikiego średnie EC50 wynosiło 0,22 nM w jednojądrzastych komórkach krwi obwodowej (PBMC), 0,74 nM w komórkach 293T i 0,57 nM w komórkach MT-4. Wobec panelu 24 klinicznych izolatów HIV-1 (podtypy A, B, C, D, E, F i G z grupy M oraz z grupy O) wartości EC50 mieściły się w zakresie od 0,02 nM do 1,06 nM. Wobec trzech klinicznych izolatów HIV-2 wartości EC50 mieściły się w zakresie od 0,10 nM do 0,14 nM. W skojarzeniach lekowych: żaden z leków o własnym działaniu przeciw HIV nie wykazywał antagonizmu wobec przeciwwirusowego działania kabotegrawiru – ocenę in vitro przeprowadzono w skojarzeniu z rylpiwiryną, lamiwudyną, tenofowirem i emtrycytabiną.

Zakażenie HIV-1 – w skojarzeniu z rylpiwiryną, w leczeniu zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) u dorosłych i młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg), z supresją wirusologiczną (HIV-1 RNA <50 kopii/ml), stosujących stały schemat leczenia przeciwretrowirusowego, bez rozpoznanej obecnie lub uprzednio oporności na leki z grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (NNRTI) lub inhibitorów integrazy (INI) i bez niepowodzenia wirusologicznego w wywiadzie, związanego z zastosowaniem tych leków. Postać do wstrzykiwań o długim działaniu stosowana w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań. Postać doustna (tabletki), w skojarzeniu z rylpiwiryną w postaci tabletek, w krótkotrwałym leczeniu zakażenia HIV-1, z przeznaczeniem do stosowania w: doustnym leczeniu wprowadzającym mającym na celu ocenę tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny przed wdrożeniem leczenia z zastosowaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu i rylpiwiryny do wstrzykiwań; doustnym leczeniu u dorosłych i młodzieży, w przypadku pominięcia zaplanowanej dawki kabotegrawiru do wstrzykiwań i rylpiwiryny do wstrzykiwań. Profilaktyka przedekspozycyjna (PrEP) – w połączeniu z zastosowaniem środków zabezpieczających w czasie uprawiania seksu, w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg. Postać doustna w krótkotrwałej profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) w celu zmniejszenia ryzyka zakażenia HIV-1 drogą płciową u dorosłych i młodzieży z grup wysokiego ryzyka, o masie ciała co najmniej 35 kg. Z przeznaczeniem do doustnego stosowania wstępnego mającego na celu ocenę tolerancji przed podaniem kabotegrawiru do wstrzykiwań o długim działaniu; doustnej PrEP dla osób, które pominą zaplanowaną dawkę kabotegrawiru do wstrzykiwań.

Kabotegrawir stosowany jest zawsze w skojarzeniu – w leczeniu zakażenia HIV-1 w skojarzeniu z rylpiwiryną, natomiast w profilaktyce przedekspozycyjnej (PrEP) przeciwko zakażeniu HIV jako jedyna substancja czynna. Populacja: dorośli i młodzież (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała co najmniej 35 kg). Postać doustna (leczenie wprowadzające / stosowanie wstępne) W przypadku wdrożenia doustnego leczenia wprowadzającego, kabotegrawir należy stosować w postaci doustnej jednocześnie z rylpiwiryną w postaci doustnej przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru i rylpiwiryny. Jedna tabletka zawierająca 30 mg kabotegrawiru jednocześnie z jedną tabletką zawierającą 25 mg rylpiwiryny raz na dobę. W PrEP: doustne stosowanie wstępne przez około miesiąc (co najmniej 28 dni) w celu oceny tolerancji kabotegrawiru – jedna tabletka 30 mg raz na dobę, przyjmowana z jedzeniem lub bez jedzenia. Leczenie HIV – schemat raz na miesiąc (postać do wstrzykiwań) Dawka początkowa: w ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego – 600 mg (zawartość fiolki 3 ml) w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Dawka podtrzymująca: po podaniu dawki początkowej – 400 mg (zawartość fiolki 2 ml) raz na miesiąc w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego. Wstrzyknięcia można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Leczenie HIV – schemat raz na dwa miesiące (postać do wstrzykiwań) Dawki początkowe: w ostatnim dniu stosowania bieżącego schematu leczenia przeciwretrowirusowego lub doustnego leczenia wprowadzającego – 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego, a po upływie jednego miesiąca druga dawka 600 mg produktu w postaci wstrzyknięcia domięśniowego; drugie rozpoczynające leczenie wstrzyknięcie 600 mg można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Dawka podtrzymująca: po podaniu dawek początkowych – 600 mg raz na 2 miesiące w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego; można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Profilaktyka przedekspozycyjna (PrEP) – postać do wstrzykiwań Przed rozpoczęciem przyjmowania kabotegrawiru i przy każdym kolejnym wstrzyknięciu kabotegrawiru należy wykonać test na HIV-1. Dawka początkowa: 600 mg w postaci pojedynczego wstrzyknięcia domięśniowego; jeśli wdrożono doustne stosowanie wstępne, pierwsze wstrzyknięcie należy zaplanować w ostatnim dniu doustnego stosowania wstępnego lub w ciągu 3 dni po tym dniu. Po upływie jednego miesiąca druga dawka 600 mg w postaci wstrzyknięcia domięśniowego; drugie, początkowe wstrzyknięcie dawki 600 mg można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie przyjęcia dawki. Kontynuacja: po podaniu drugiej dawki początkowej – pojedyncze wstrzyknięcie domięśniowe 600 mg, podawane co 2 miesiące; wstrzyknięcie można podać do 7 dni przed lub po wyznaczonej dacie wstrzyknięcia. Zmiana schematu (leczenie HIV) Przy zmianie z podawania raz na miesiąc na raz na 2 miesiące: pojedyncza dawka 600 mg po upływie miesiąca od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 400 mg, a następnie 600 mg raz na dwa miesiące. Przy zmianie z raz na dwa miesiące na raz na miesiąc: pojedyncza dawka 400 mg po upływie 2 miesięcy od wstrzyknięcia ostatniej dawki podtrzymującej 600 mg, a następnie 400 mg raz na miesiąc. Pominięcie wstrzyknięcia – leczenie doustne zastępcze W schemacie raz na miesiąc: przy zamiarze ominięcia terminu wyznaczonej wizyty o więcej niż 7 dni można zastosować leczenie doustne (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru i jedna tabletka 25 mg rylpiwiryny raz na dobę) w celu zastąpienia do 2 kolejnych comiesięcznych wizyt związanych z podaniem leku. W schemacie raz na 2 miesiące leczenie doustne zastępuje jedną wizytę związaną z podaniem leku odbywającą się raz na 2 miesiące. W PrEP: przy opóźnieniu o więcej niż 7 dni można wdrożyć stosowanie doustne przez 2 miesiące (jedna tabletka 30 mg kabotegrawiru raz na dobę) w celu zastąpienia jednej wizyty związanej z podaniem leku w postaci wstrzyknięcia. Leczenie doustne trwające dłużej niż dwa miesiące zaleca się przeprowadzić z zastosowaniem alternatywnego schematu leczenia doustnego. Pierwszą dawkę doustną przyjmuje się: po upływie miesiąca (+/- 7 dni) od przyjęcia ostatnich wstrzyknięć w schemacie raz na miesiąc lub po upływie dwóch miesięcy (+/- 7 dni) w schemacie raz na dwa miesiące. W PrEP: po około dwóch miesiącach (+/- 7 dni) od ostatniego wstrzyknięcia kabotegrawiru. Leczenie z zastosowaniem wstrzyknięć wznawia się w dniu zakończenia leczenia doustnego; w PrEP w ostatnim dniu stosowania kabotegrawiru w postaci doustnej lub w ciągu 3 dni po tym dniu. Wznowienie po pominięciu wstrzyknięcia – leczenie HIV Schemat raz na miesiąc: przy ≤2 miesiącach od ostatniego wstrzyknięcia – jak najszybciej wznowić leczenie według schematu 400 mg w postaci wstrzyknięcia raz na miesiąc; przy >2 miesiącach – ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, a następnie kontynuować leczenie według schematu 400 mg raz na miesiąc. Schemat raz na 2 miesiące: przy pominięciu wstrzyknięcia 2 i ≤2 miesiącach – jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować raz na 2 miesiące; przy pominięciu wstrzyknięcia 3 lub późniejszego i ≤3 miesiącach – jak najszybciej wznowić leczenie z zastosowaniem wstrzyknięcia 600 mg i kontynuować według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na 2 miesiące; przy >2 miesiącach (wstrzyknięcie 2) – ponownie dawka początkowa 600 mg, następnie druga dawka początkowa 600 mg miesiąc później, po czym kontynuacja raz na 2 miesiące; przy >3 miesiącach (wstrzyknięcie 3 lub późniejsze) – ponownie dawka początkowa 600 mg, następnie druga dawka początkowa 600 mg miesiąc później, po czym kontynuacja raz na 2 miesiące. Wznowienie po pominięciu wstrzyknięcia – PrEP Przy pominięciu drugiego wstrzyknięcia: ≤2 miesiące od pierwszego – jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mg i kontynuować raz na dwa miesiące; >2 miesiące – ponownie zastosować dawkę początkową 600 mg, następnie druga dawka początkowa 600 mg miesiąc później, po czym kontynuacja raz na 2 miesiące. Przy pominięciu 3 lub kolejnego wstrzyknięcia: ≤3 miesiące – jak najszybciej podać jedno wstrzyknięcie dawki 600 mg i kontynuować według schematu dawkowania w postaci wstrzyknięć raz na dwa miesiące; >3 miesiące – ponownie dawka początkowa 600 mg, następnie druga dawka początkowa 600 mg miesiąc później, po czym kontynuacja raz na 2 miesiące. Pominięcie dawki doustnej Pominiętą dawkę doustną przyjmuje się jak najszybciej, pod warunkiem że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki nie przypada w ciągu 12 godzin; jeśli przypada w ciągu 12 godzin, dawki pominiętej się nie przyjmuje i powraca do normalnego schematu. Wymioty: jeśli wystąpią w ciągu 4 godzin od przyjęcia tabletki, należy przyjąć następną tabletkę; jeśli po upływie 4 godzin – nie ma konieczności przyjmowania kolejnej tabletki do czasu następnej zaplanowanej dawki. Szczególne grupy Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku; dane u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nerki: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi (klirens kreatyniny ≥60), umiarkowanymi (≥30) lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (≥15). Wątroba: nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach czynności wątroby (klasa A lub B w skali Childa-Pugha); nie badano stosowania przy ciężkich zaburzeniach (klasa C w skali Childa-Pugha), w których należy stosować z ostrożnością. Sposób podania Podanie domięśniowe; należy zachować ostrożność, aby uniknąć nieumyślnego wstrzyknięcia do naczynia krwionośnego. Wstrzyknięcia wykonuje się w górną, boczną część uda (zalecane) lub górny, zewnętrzny kwadrant mięśnia pośladkowego większego. Postać do wstrzykiwań jest zawsze stosowana w skojarzeniu z rylpiwiryną do wstrzykiwań; kolejność wykonania wstrzyknięć nie jest istotna. Kabotegrawir i rylpiwiryna do wstrzykiwań powinny być podawane w oddzielne miejsca wstrzyknięcia w okolicy pośladków podczas tej samej wizyty. Należy uwzględnić wskaźnik masy ciała (BMI), aby igła była wystarczająco długa, by dotrzeć do mięśnia pośladka. Postać doustna: może być przyjmowana z jedzeniem lub bez jedzenia, jednak w razie jednoczesnego stosowania z rylpiwiryną w postaci tabletek należy ją przyjmować z posiłkiem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jednoczesne stosowanie z ryfampicyną, ryfapentyną, karbamazepiną, okskarbazepiną, fenytoiną lub fenobarbitalem - nieznany lub dodatni status zakażenia HIV-1 (przy stosowaniu jako PrEP) Ostrożnie: - rozpoznana wcześniej lub nierozpoznana choroba wątroby ze względu na ryzyko toksycznego wpływu na wątrobę - równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (nie zaleca się rozpoczynania leczenia) - równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C (zalecana kontrola czynności wątroby) - BMI ≥30 kg/m² przy schemacie raz na 2 miesiące, ze względu na zwiększone ryzyko niepowodzenia wirusologicznego - obecność mutacji oporności na rylpiwirynę lub podtyp A6/A1 HIV-1 (przy współistnieniu ≥2 czynników) - reakcje nadwrażliwości po inhibitorach integrazy, z wysypką, objawami ogólnymi i uszkodzeniem wątroby - ryzyko ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka) - choroby psychiczne w wywiadzie, ze względu na ryzyko myśli i prób samobójczych - ciężki niedobór immunologiczny, ze względu na ryzyko zespołu reaktywacji immunologicznej - wiek nastoletni, z zaleceniem konsultacji psychologicznej - przedłużone uwalnianie i utrzymywanie się resztkowych stężeń kabotegrawiru do 12 miesięcy lub dłużej po odstawieniu postaci do wstrzykiwań - jednoczesne stosowanie z lekami zmniejszającymi ekspozycję oraz z ryfabutyną (postać do wstrzykiwań niezalecana) - jednoczesne przyjmowanie leków zobojętniających sok żołądkowy zawierających kationy wielowartościowe z postacią doustną - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy (postać doustna)

Kabotegrawir jest metabolizowany głównie przez UGT1A1 i w mniejszym stopniu przez UGT1A9. Można się spodziewać, że produkty lecznicze będące silnymi induktorami aktywności UGT1A1 lub UGT1A9 będą zmniejszać stężenie kabotegrawiru w osoczu, prowadząc do braku skuteczności. Leki przeciwpadaczkowe indukujące metabolizm: karbamazepina, okskarbazepina, fenytoina i fenobarbital mogą powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Leki przeciwprątkowe: ryfampicyna powoduje istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu (AUC ↓ 59%), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego – jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. Podobnie ryfapentyna może powodować istotne zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu, a jednoczesne stosowanie jest przeciwwskazane. W przypadku ryfabutyny (obniżenie AUC o 21%) postępowanie zależy od postaci: przy podaniu doustnym ryfabutyna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i dostosowanie dawki nie jest konieczne; natomiast w odniesieniu do postaci do wstrzykiwań ryfabutyna może powodować zmniejszenie stężenia kabotegrawiru w osoczu i należy unikać jednoczesnego stosowania. Dla postaci do wstrzykiwań, gdy stosowanie ryfabutyny jest jednak konieczne, obowiązuje zmodyfikowany schemat: jeśli rozpoczyna się jej stosowanie przed pierwszym wstrzyknięciem początkowym kabotegrawiru lub jednocześnie z nim, zalecany schemat to jedno wstrzyknięcie 600 mg, następnie po 2 tygodniach drugie wstrzyknięcie początkowe 600 mg, a kolejne wstrzyknięcia co miesiąc tak długo, jak stosowana jest ryfabutyna; przy rozpoczęciu ryfabutyny w czasie drugiego wstrzyknięcia początkowego lub później schemat wynosi 600 mg co miesiąc, a po odstawieniu ryfabutyny – 600 mg co 2 miesiące. Inhibitory UGT1A1 (np. atazanawir, erlotynib, sorafenib): u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem UGT1A1 średnie wartości AUC, Cmax i Ctau kabotegrawiru zwiększyły się maksymalnie 1,5-krotnie, a wpływ inhibitorów UGT1A1 może mieć nieznacznie większe nasilenie, jednak ze względu na margines bezpieczeństwa nie oczekuje się, aby było to klinicznie istotne. Nie zaleca się zatem dostosowania dawki w obecności inhibitorów UGT1A1. Transportery: kabotegrawir jest substratem glikoproteiny P (P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP), jednak ze względu na jego dużą przenikalność przez błony komórkowe nie są spodziewane zmiany wchłaniania przy jednoczesnym stosowaniu z inhibitorami P-gp i BCRP. Jako inhibitor transporterów anionów organicznych kabotegrawir in vitro hamował OAT1 (IC50 = 0,81 µM) i OAT3 (IC50 = 0,41 µM) oraz może zwiększać AUC substratów OAT1/3 do około 80%, dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym będącymi substratami OAT1/3 (np. metotreksatem). Brak istotnego wpływu na inne leki: in vivo kabotegrawir nie wpływał na midazolam (substancję testową CYP3A4), a in vitro nie indukował CYP1A2, CYP2B6 ani CYP3A4. Nie oczekuje się również, aby zmieniał stężenia innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, w tym inhibitorów proteazy, nukleozydowych i nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, inhibitorów integrazy, inhibitorów wejścia i ibalizumabu. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy: etrawiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i nie ma konieczności dostosowania dawki. Rylpiwiryna nie powodowała istotnej zmiany stężenia kabotegrawiru w osoczu i odwrotnie – nie ma konieczności dostosowania dawki żadnego z leków. Doustne środki antykoncepcyjne: kabotegrawir nie powodował klinicznie istotnych zmian stężeń etynyloestradiolu i lewonorgestrelu w osoczu, dlatego nie ma konieczności dostosowania dawki doustnych środków antykoncepcyjnych. Leki zobojętniające sok żołądkowy (postać doustna): jednoczesne stosowanie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy może zmniejszać wchłanianie kabotegrawiru w postaci doustnej (choć nie było to badane), dlatego leki zobojętniające zawierające kationy wielowartościowe (np. magnez, glin lub wapń) należy przyjmować co najmniej 2 godziny przed lub 4 godziny po podaniu doustnym.

Najczęstsze: reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból głowy i gorączka. W profilaktyce przedekspozycyjnej dominującymi zdarzeniami w badaniach klinicznych były reakcje w miejscu wstrzyknięcia (82%), ból głowy (17%) i biegunka (14%), a w drugim badaniu reakcje w miejscu wstrzyknięcia (38%), ból głowy (23%) i zwiększona aktywność aminotransferaz (19%). Odnotowano występowanie SCARs, SJS i TEN w związku z podaniem kabotegrawiru. Zaburzenia układu immunologicznego. Niezbyt często: Nadwrażliwość. Zaburzenia psychiczne. Często: Depresja, Lęk, Niezwykłe sny, Bezsenność; Niezbyt często: Próba samobójcza, Myśli samobójcze (szczególnie u pacjentów z chorobą psychiczną w wywiadzie). Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: Ból głowy; Często: Zawroty głowy; Niezbyt często: Senność, Reakcje wazowagalne (w odpowiedzi na wstrzyknięcie). Zaburzenia żołądka i jelit. Często: Nudności, Wymioty, Ból brzucha, Wzdęcia, Biegunka; w profilaktyce przedekspozycyjnej Bardzo często: Biegunka; Często: Nudności, Ból brzucha, Wzdęcia, Wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Niezbyt często: Toksyczny wpływ na wątrobę. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej. Często: Wysypka; Niezbyt często: Pokrzywka, Obrzęk naczynioruchowy; Bardzo rzadko: Zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna nekroliza naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej. Często: Ból mięśni. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Bardzo często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (ból i dyskomfort, guzek, stwardnienie), Gorączka; Często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (obrzęk, rumień, świąd, siniaki, uczucie ciepła, krwiak), Zmęczenie, Astenia, Złe samopoczucie; Niezbyt często: Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (zapalenie tkanki łącznej, ropień, znieczulenie, krwotok, przebarwienie). Badania diagnostyczne. Często: Zwiększenie masy ciała; Niezbyt często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz, Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi; w profilaktyce przedekspozycyjnej Bardzo często: Zwiększenie aktywności aminotransferaz; Niezbyt często: Zwiększenie masy ciała, Zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia. W rzadkich przypadkach może powodować przejściowe zaburzenia chodu. Prowadzą do przerwania leczenia u niewielkiego odsetka osób – nie więcej niż 1% pacjentów zaprzestało leczenia z zastosowaniem produktu Vocabria i rylpiwiryny z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia; w profilaktyce 2% uczestników zaprzestało przyjmowania kabotegrawiru z powodu reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Nasilenie na ogół łagodne (stopień 1, 70%-75% pacjentów) lub umiarkowane (stopień 2, 27%-36% pacjentów); u 3%-4% pacjentów wystąpiły ciężkie (Stopień 3) reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Mediana czasu trwania wszystkich przypadków reakcji w miejscu wstrzyknięcia wynosiła 3 dni. Odsetek pacjentów zgłaszających wystąpienie reakcji związanych z wstrzyknięciem zmniejszał się z upływem czasu. Gorączka. Większość przypadków gorączki obserwowano w ciągu jednego tygodnia po wykonaniu wstrzyknięcia. Zwiększenie masy ciała. W tygodniu 48, u pacjentów w badaniach FLAIR i ATLAS przyjmujących produkt Vocabria i rylpiwirynę, mediana zwiększenia masy ciała wyniosła 1,5 kg, natomiast u pacjentów kontynuujących terapię bieżącym schematem leczenia przeciwretrowirusowego (CAR) mediana wyniosła 1 kg. Zmiany laboratoryjne. Obserwowano niewielkie, nie postępujące zwiększenia wartości bilirubiny całkowitej (bez objawów klinicznych żółtaczki), których nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ prawdopodobnie odzwierciedlają współzawodnictwo pomiędzy kabotegrawirem a niezwiązaną bilirubiną na współdzielonej drodze eliminacji (UGT1A1). Zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i AspAT) przypisywano przede wszystkim ostremu wirusowemu zapaleniu wątroby; u kilku pacjentów stosujących leczenie doustne wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz związane z podejrzewanym toksycznym wpływem leku na wątrobę, odwracalne po zaprzestaniu leczenia. Obserwowano także zwiększenie aktywności lipazy; stopnia 3 i 4 występowało z większą częstotliwością niż po zastosowaniu CAR, na ogół bezobjawowe i nieprowadzące do odstawienia. Zgłoszono jeden przypadek zakończonego zgonem zapalenia trzustki z równocześnie występującym zwiększeniem aktywności lipazy stopnia 4 i obecnością czynników zakłócających (w tym zapalenia trzustki w wywiadzie), w którym nie można było wykluczyć związku przyczynowego ze schematem podawania wstrzyknięć. Dzieci i młodzież. W grupie młodzieży (w wieku co najmniej 12 lat i o masie ciała 35 kg lub więcej) nie stwierdzono żadnych nowych zagrożeń dotyczących bezpieczeństwa w porównaniu do profilu bezpieczeństwa ustalonego u dorosłych.

Dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone, a wpływ na ciążę u ludzi jest nieznany. W badaniach u ciężarnych szczurów i królików nie wykazano działania teratogennego, jednak ekspozycje większe od dawek terapeutycznych ujawniły toksyczny wpływ na reprodukcję u zwierząt; znaczenie tego dla ciąży u ludzi jest nieznane. Zarówno w postaci do wstrzykiwań, jak i doustnej stosowanie w czasie ciąży nie jest zalecane, chyba że spodziewane korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko dla płodu. Istotny klinicznie jest długo działający profil postaci iniekcyjnej – kabotegrawir wykrywano w krążeniu ogólnym do 12 miesięcy od wstrzyknięcia lub dłużej, dlatego należy wziąć pod uwagę możliwość narażenia płodu podczas ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o długo działającym profilu działania postaci do wstrzykiwań; jeśli kobieta planuje ciążę, należy omówić z nią korzyści i ryzyka związane z rozpoczęciem oraz kontynuacją profilaktyki przedekspozycyjnej (PrEP). Laktacja: ograniczone – na podstawie danych uzyskanych u zwierząt oczekuje się, że kabotegrawir będzie wydzielany do mleka ludzkiego, chociaż nie zostało to potwierdzone u ludzi. W przypadku postaci iniekcyjnej kabotegrawir może być obecny w mleku ludzkim do 12 miesięcy od ostatniego wstrzyknięcia lub dłużej. We wskazaniu leczenia zakażenia HIV zaleca się, aby kobiety zakażone wirusem HIV nie karmiły niemowląt piersią, aby uniknąć przeniesienia wirusa HIV. Natomiast we wskazaniu PrEP zaleca się, aby kobiety karmiły piersią tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla niemowlęcia. Płodność: brak danych dotyczących wpływu kabotegrawiru na płodność u mężczyzn i kobiet. Badania na zwierzętach nie wskazują na wpływ na płodność samców i samic.

Podczas stosowania zgłaszano występowanie zawrotów głowy, senności i zmęczenia. Przy podejmowaniu decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy uwzględnić stan kliniczny danej osoby oraz profil działań niepożądanych.

Wchłanianie: po podaniu doustnym kabotegrawir szybko wchłania się, z medianą Tmax wynoszącą 3 godziny po podaniu dawki w postaci tabletki. Przy podawaniu raz na dobę, stan stacjonarny osiągany jest w czasie do 7 dni. Może być przyjmowany z jedzeniem lub bez jedzenia. Posiłki o dużej zawartości tłuszczu powodowały zwiększenie AUC(0-∞) o 14% oraz zwiększenie Cmax o 14% w porównaniu do stanu na czczo, co nie było istotne klinicznie. Całkowitej biodostępności nie ustalono. Postać domięśniowa (o przedłużonym uwalnianiu): wykazuje farmakokinetykę z ograniczoną szybkością wchłaniania, wynikającą z wolnego wchłaniania z mięśnia pośladka do krążenia ogólnego, skutkującą stabilnym stężeniem leku w osoczu. Po pojedynczej dawce domięśniowej stężenia w osoczu są wykrywalne pierwszego dnia i stopniowo zwiększają się do osiągnięcia maksymalnego stężenia; mediana Tmax wynosi 7 dni. Po pojedynczym wstrzyknięciu kabotegrawir był wykrywany w osoczu przez 52 tygodnie lub dłużej. Stan stacjonarny osiągany jest do 44. tygodnia leczenia. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym lub dawkach wielokrotnych w zakresie 100–800 mg ekspozycja zwiększała się proporcjonalnie do dawki lub nieco wolniej. Dystrybucja: silnie wiąże się (około >99%) z białkami osocza ludzkiego. Pozorna objętość dystrybucji po podaniu doustnym (Vz/F) wynosiła 12,3 l; szacowana Vc/F 5,27 l, a Vp/F 2,43 l – dane te wskazują na dystrybucję pewnej ilości do przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Obecny w żeńskim i męskim układzie płciowym. Po 4, 8 i 12 tygodniach od pojedynczej dawki 400 mg domięśniowo współczynniki dystrybucji osocze/tkanki w szyjce macicy i pochwie mieściły się w zakresie 0,16–0,28, a w odbytnicy ≤0,08. Kabotegrawir jest obecny w płynie mózgowo-rdzeniowym; stosunek stężeń w CSF i osoczu (mediana) wynosił 0,003 (zakres 0,002–0,004). In vitro nie był substratem polipeptydów transportujących aniony organiczne OATP1B1, OATP2B1, OATP1B3 ani białka transportującego kationy organiczne OCT1. Metabolizm: metabolizowany głównie przez UGT1A1 z niewielkim udziałem UGT1A9. Jest głównym związkiem obecnym w osoczu, stanowiącym >90% całkowitego radioizotopu węgla. Eliminacja: po podaniu doustnym eliminowany na drodze metabolizmu, w postaci niezmienionej wydalany przez nerki w niewielkim stopniu. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 41 godzin, a pozorny klirens (CL/F) 0,21 l/h. Natomiast po pojedynczej dawce domięśniowej pozorny uśredniony okres półtrwania jest ograniczony szybkością wchłaniania i szacowany na 5,6–11,5 tygodnia. Istotnie dłuższy pozorny okres półtrwania w porównaniu do postaci doustnej odzwierciedla eliminację z miejsca wstrzyknięcia do krążenia ogólnego, a pozorny CL/F wynosił 0,151 l/h. Polimorfizm UGT1A1: u osób zakażonych HIV z genotypem odpowiedzialnym za słaby metabolizm obserwowano 1,3–1,5-krotne zwiększenie AUC, Cmax, Ctau w stanie stacjonarnym (postać doustna), a po wstrzyknięciu o długim działaniu – 1,2-krotne zwiększenie tych wartości w porównaniu do genotypów z prawidłowym metabolizmem. Różnice te nie są uznawane za istotne klinicznie i nie ma konieczności dostosowania dawki. Zaburzenia czynności nerek: brak istotnych klinicznie różnic w farmakokinetyce między osobami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≥15 do <30 ml/min, niedializowanymi) a zdrowymi ochotnikami. Nie ma konieczności dostosowania dawki przy łagodnych, umiarkowanych lub ciężkich zaburzeniach (niedializowani); nie badano u osób dializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie różnic przy umiarkowanych zaburzeniach; nie jest konieczne dostosowanie dawki przy łagodnych lub umiarkowanych zaburzeniach (klasa A lub B wg Childa-Pugha). Nie badano wpływu ciężkich zaburzeń (klasa C wg Childa-Pugha) na farmakokinetykę. Pozostałe grupy: brak istotnego klinicznie wpływu płci, rasy i BMI na ekspozycję – bez dostosowania dawki. Wiek nie wpływa istotnie klinicznie na ekspozycję; dane u osób >65 lat są ograniczone. U młodzieży o masie ciała ≥35 kg nie ma konieczności dostosowania dawki; nie określono farmakokinetyki ani dawkowania u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 12 lat lub o masie ciała mniejszej niż 35 kg.