Lefamulina

Antybiotyk z grupy pleuromutylin; lek przeciwbakteryjny z grupy pleuromutylin. Kod ATC J01XX12. Mechanizm: hamowanie syntezy białek bakteryjnych poprzez wiązanie z miejscami A i P centrum peptydylotransferazowego (PTC) w środkowej części domeny V cząsteczki 23S rRNA rybosomalnej podjednostki 50S, co uniemożliwia właściwe pozycjonowanie tRNA. Oporność: u zazwyczaj wrażliwych gatunków rozwija się poprzez ochronę lub modyfikację rybosomalnego miejsca docelowego przez białka podrodziny ABC-F (vga A, B, E), metylotransferazę Cfr lub mutacje białek rybosomalnych L3 i L4 albo domeny V cząsteczki 23S rRNA. Cfr zapewnia oporność krzyżową na oksazolidynony, linkozamidy, fenikole i streptograminy A; białka ABC-F mogą powodować oporność krzyżową na linkozamidy i streptograminy A; drobnoustroje oporne na inne pleuromutyliny zwykle wykazują oporność krzyżową na lefamulinę. Aktywności nie zmniejszają mechanizmy oporności na beta-laktamy, makrolidy, chinolony, tetracykliny, antagonistów kwasu foliowego, mupirocynę i glikopeptydy. Oporność naturalna: enterobakterie (np. Klebsiella pneumoniae) oraz niefermentujące tlenowe bakterie Gram-ujemne (np. Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter baumannii). Parametr PK/PD: aktywność wobec S. pneumoniae i S. aureus najlepiej koreluje ze stosunkiem 24-godzinnego AUC dla wolnego leku do MIC (AUC/MIC).

Pozaszpitalne zapalenie płuc u dorosłych – gdy leki przeciwbakteryjne powszechnie zalecane na początkowym etapie leczenia tej choroby uznaje się za nieodpowiednie lub gdy okazały się nieskuteczne.

Postać doustna: 600 mg co 12 h przez 5 dni. Postać dożylna: 150 mg co 12 h we wlewie trwającym 60 min przez 7 dni. Leczenie rozpoczęte drogą dożylną (150 mg co 12 h) można zmienić na doustne 600 mg co 12 h – łącznie 7 dni terapii dożylnej lub dożylnej i doustnej. Cała kuracja może opierać się wyłącznie na postaci doustnej, a u chorych rozpoczynających leczenie dożylnie w razie wskazań klinicznych można przejść na tabletki. Sposób podania – doustnie: tabletki połykać w całości, popijając wodą, co najmniej 1 h przed posiłkiem lub 2 h po posiłku. Dożylnie: wlew 60-minutowy o objętości 250 ml; nie przekraczać zalecanej szybkości infuzji. Podeszły wiek: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczna modyfikacja dawki, w tym u pacjentów hemodializowanych. Zaburzenia czynności wątroby: modyfikacja dawki nie jest konieczna. Dzieci i młodzież <18 lat: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności; brak danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne leki z grupy pleuromutylin - jednoczesne stosowanie z umiarkowanymi lub silnymi induktorami CYP3A (np. efawirenz, fenytoina, ryfampicyna) albo z silnymi inhibitorami CYP3A (np. klarytromycyna, itrakonazol, rytonawir) - jednoczesne stosowanie z substratami CYP3A wydłużającymi odstęp QT (np. leki przeciwpsychotyczne, erytromycyna, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne) - jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT, jak leki przeciwarytmiczne klasy IA (np. chinidyna, prokainamid) lub klasy III (np. amiodaron, sotalol) - jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 (np. repaglinid) - stwierdzone wydłużenie odstępu QT - zaburzenia elektrolitowe, zwłaszcza niewyrównana hipokaliemia - istotna klinicznie bradykardia, niestabilna zastoinowa niewydolność serca lub objawowe arytmie komorowe w wywiadzie Ostrożnie: - niewydolność nerek wymagająca dializy (ryzyko wydłużenia odstępu QT) - łagodna, umiarkowana lub ciężka marskość wątroby (ryzyko wydłużenia odstępu QT) - umiarkowane (stopień B) lub ciężkie (stopień C wg Childa-Pugha) zaburzenia czynności wątroby – leczenie po ocenie stosunku korzyści do ryzyka z uwagi na większe stężenia wolnej lefamuliny i możliwe wydłużenie QTcF - podwyższona wyjściowo aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT) – konieczne monitorowanie - biegunka wywołana przez Clostridioides difficile (od łagodnej do śmiertelnego zapalenia jelita grubego) w trakcie lub po leczeniu

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie z lekami wydłużającymi odstęp QT. Jednoczesne podawanie lefamuliny z innymi produktami leczniczymi, o których wiadomo, że powodują wydłużenie odstępu QT, jest przeciwwskazane. Wpływ innych leków na lefamulinę: produkty lecznicze o umiarkowanym lub silnym działaniu indukującym CYP3A (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina, fenytoina, bozentan, efawirenz, prymidon) mogą znacząco zmniejszać stężenie lefamuliny w osoczu i zmniejszać jej działanie terapeutyczne. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych z lefamuliną jest przeciwwskazane. W przypadku ryfampicyny efekt zależy od drogi podania – dla postaci doustnej silny (Cmax 0,43; AUC 0,28), przy czym jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać działanie terapeutyczne lefamuliny i jest przeciwwskazane, natomiast dla dożylnej mniej wyrażony (Cmax 0,92; AUC 0,73), przy czym jednoczesne podawanie silnych induktorów CYP3A może zmniejszać efekt terapeutyczny lefamuliny i jest przeciwwskazane. Silne inhibitory CYP3A/P-gp wpływają głównie na postać doustną. Produkty lecznicze o silnym działaniu hamującym CYP3A i P-gp (np. klarytromycyna, diltiazem, itrakonazol, ketokonazol, nefazodon, pozakonazol, schematy leczenia z rytonawirem, worykonazol) mogą wpływać na wchłanianie lefamuliny i w ten sposób zwiększać jej stężenie w osoczu. Jednoczesne podawanie tych produktów leczniczych, a także soku grejpfrutowego, z lefamuliną jest przeciwwskazane. Dla ketokonazolu obserwowany wzrost ekspozycji zależy od drogi podania: przy postaci doustnej silne inhibitory CYP3A, takie jak ketokonazol, mogą zwiększać ekspozycję na lefamulinę i są przeciwwskazane (Cmax 1,58; AUC 2,65), natomiast przy podaniu dożylnym ketokonazol nie wymaga modyfikacji dawki lefamuliny (Cmax 1,06; AUC 1,26). Wpływ lefamuliny na inne leki: jest ona umiarkowanym inhibitorem CYP3A, nie ma jednak potencjału indukcyjnego. Jednoczesne podawanie doustnej lefamuliny z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP3A, takimi jak alprazolam, alfentanyl, ibrutynib, lowastatyna, symwastatyna, triazolam, wardenafil i werapamil, może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu. Potwierdza to interakcja z midazolamem – przy jednoczesnym podawaniu z doustną lefamuliną zaleca się ostrożność (Cmax 2,03; AUC 3,07) i można rozważyć modyfikację dawki midazolamu, podczas gdy przy postaci dożylnej dostosowanie dawki midazolamu nie jest konieczne (Cmax 1,03; AUC 1,17). Substraty CYP2C8: jednoczesne podawanie z produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C8 (np. repaglinid) może prowadzić do zwiększonego stężenia tych produktów leczniczych w osoczu, a jednoczesne stosowanie z wrażliwymi substratami CYP2C8 jest przeciwwskazane. Transportery: nie zaobserwowano istotnych klinicznie interakcji przy jednoczesnym podawaniu z digoksyną – substratem P-gp. In vitro lefamulina działa jako inhibitor transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP, OCT1 i MATE1, dlatego zaleca się ostrożność podczas jednoczesnego podawania z wrażliwymi substratami tych transporterów, zwłaszcza o wąskim indeksie terapeutycznym. Dotyczy to m.in. metforminy – jednoczesne podawanie z lefamuliną może prowadzić do większej ekspozycji na metforminę, zaleca się ostrożność, a pacjentów należy monitorować. Inne: przy skojarzeniu z zolpidemem (postać doustna) należy monitorować pacjentów w celu wykrycia działań niepożądanych i rozważyć modyfikację dawki zolpidemu. W przypadku etynyloestradiolu należy stosować z zachowaniem ostrożności. Statyny – rozuwastatyna, atorwastatyna, lowastatyna, prawastatyna – stosować z zachowaniem ostrożności.

Najczęściej obserwowane: biegunka (7%), nudności (4%), wymioty (2%), zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (2%), ból głowy (1%), hipokaliemia (1%) i bezsenność (1%). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe wiążą się głównie z doustną postacią lefamuliny, natomiast reakcje w miejscu podania – dożylnej drogi podania. Często: hipokaliemia; bezsenność; ból głowy; wydłużenie odstępu QT w EKG; biegunka; nudności; wymioty; zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej; zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej. W postaci dożylnej także często: ból w miejscu podania infuzji; zapalenie żył w miejscu podania infuzji; rumień w miejscu podania infuzji. Niezbyt często: zapalenie jelita grubego wywołane przez Clostridioides difficile; kandydoza jamy ustnej i gardła; grzybicze zakażenie pochwy i sromu; niedokrwistość; małopłytkowość; niepokój; zawroty głowy; senność; migotanie przedsionków; kołatanie serca; ból jamy ustnej i gardła; ból brzucha; ból w nadbrzuszu; zaparcia; niestrawność; uczucie dyskomfortu w nadbrzuszu; zapalenie żołądka; nadżerkowe zapalenie żołądka; zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej; zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy; zatrzymanie moczu; zwiększenie aktywności kinazy fosfokreatynowej. W postaci dożylnej niezbyt często: zasinienie w miejscu podania infuzji; uczucie zimna w miejscu podania infuzji. Wątroba: przemijające, bezobjawowe podwyższenia aktywności aminotransferaz; aktywności aminotransferazy alaninowej >3x i >5x GGN u odpowiednio 5% i 2% pacjentów, a aktywności aminotransferazy asparaginianowej >3x i >5x GGN u odpowiednio 4% i 1% pacjentów. Te podwyższone wyniki nie powodowały objawów, zwykle osiągały maksimum w ciągu pierwszego tygodnia leczenia i były przemijające; żaden z pacjentów nie spełniał kryteriów prawa Hy'a.

Brak danych dotyczących stosowania lefamuliny u kobiet w okresie ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano zwiększoną częstość obumarcia płodu. Badania na zwierzętach dotyczące rozwoju zarodka i płodu są niewystarczające. Nie zaleca się stosowania w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia; przy jednoczesnym stosowaniu doustnych środków antykoncepcyjnych wskazana jest dodatkowo metoda barierowa. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy lefamulina/metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie lefamuliny/metabolitów do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. W trakcie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: wpływu lefamuliny na płodność u ludzi nie badano. U szczurów nie powodowała zaburzeń płodności ani zdolności reprodukcyjnych.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym na czczo tabletki 600 mg o natychmiastowym uwalnianiu biodostępność lefamuliny wynosi 25,8%. Ekspozycja w dniu 1. (AUC0–12 h) odpowiada ekspozycji uzyskanej po dożylnym podaniu 150 mg lefamuliny. Jednoczesne spożycie wysokotłuszczowego, wysokokalorycznego posiłku i przyjęcie pojedynczej dawki doustnej 600 mg nieznacznie zmniejsza biodostępność (do 21,0%). Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza w stopniu umiarkowanym do dużego (kwaśna glikoproteina α-1 > albumina), zależne od stężenia – 88–97% przy 1 µg/ml, 83–94% przy 3 µg/ml i 73–86% przy 10 µg/ml, z nieliniowym wysycaniem miejsc wiązania w zakresie 1–10 µg/ml. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym ~2,5 l/kg. Szybko dystrybuowana do skóry i tkanek miękkich oraz do warstwy płynu wyściełającego pęcherzyki płucne (ELF). Metabolizm: w osoczu 24–42% metabolizowane w reakcjach fazy I głównie przez CYP3A, z powstaniem hydroksylowanych metabolitów pozbawionych aktywności przeciwbakteryjnej, zwłaszcza głównego metabolitu BC-8041 (2R-hydroksylefamulina). BC-8041 jest jedynym metabolitem osoczowym przekraczającym 10% (13,6–17,3%) materiału związanego z lekiem po podaniu doustnym; po podaniu dożylnym żaden metabolit nie przekracza 10% (≤6,7%). Eliminacja: wielofazowa; okres półtrwania w fazie końcowej 9–10 h po jednorazowym podaniu doustnym lub dożylnym. Wydalanie głównie drogą pozanerkową. W postaci niezmienionej z moczem wydalane 9,6–14,1% dawki dożylnej. Po podaniu 150 mg i.v. całkowity klirens ogólnoustrojowy ~20 l/h, klirens nerkowy ~1,6 l/h. Grupy szczególne: bez istotnych klinicznie różnic farmakokinetyki zależnie od płci, rasy i masy ciała. Podeszły wiek: tendencja do zwiększania ekspozycji z wiekiem – AUC0–24 w stanie stacjonarnym większe o ~50% u pacjentów ≥85 lat w porównaniu z <65 lat. Zaburzenia czynności nerek: parametry AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu porównywalne u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i u osób zdrowych, a u wymagających hemodializy – między dniami dializy a dniami przerwy. Lefamulina i jej główny metabolit nie są usuwane przez dializę; zaburzenia czynności nerek nie wpływają na eliminację. Zaburzenia czynności wątroby: brak istotnych klinicznie zmian całkowitego AUC, Cmax i Cl lefamuliny oraz jej głównego metabolitu u pacjentów z umiarkowanymi (Child-Pugh B) i ciężkimi (Child-Pugh C) zaburzeniami wątroby względem osób zdrowych. Eliminacja nieistotnie zmieniona. Stopień wiązania z białkami osocza maleje w miarę nasilenia zaburzeń czynności.