Ludzki czynnik von Willebranda

Lek przeciwkrwotoczny – ludzki czynnik von Willebranda (kod ATC B02BD10); działa identycznie jak endogenny czynnik von Willebranda. Mechanizm dwutorowy – wyrównanie zaburzeń krzepnięcia u pacjentów z niedoborem tego czynnika (chorobą von Willebranda): - hemostaza pierwotna: wiązanie z warstwą podśródbłonkową i błoną komórkową płytek krwi przywraca adhezję płytek do śródbłonka naczyniowego w miejscu uszkodzenia naczynia; efektem jest hemostaza pierwotna ze skróceniem czasu krwawienia. Działanie natychmiastowe, w znacznym stopniu zależne od poziomu multimeryzacji substancji aktywnej. - korekcja niedoboru czynnika VIII: opóźniona korekcja towarzyszącego chorobie niedoboru czynnika VIII; po podaniu dożylnym wiąże się z endogennym czynnikiem VIII i przez jego stabilizację zapobiega szybkiej degradacji. Podanie czystego czynnika von Willebranda (z niewielką ilością FVIII) przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C – działanie wtórne, rozpoczynające się po pierwszym wlewie; natomiast preparat vWF zawierający FVIII:C przywraca prawidłowe stężenie FVIII:C natychmiast po pierwszym wlewie.

Choroba von Willebranda: profilaktyka i leczenie krwotoków oraz krwawień okołozabiegowych (chirurgicznych), gdy monoterapia desmopresyną (DDAVP) jest nieskuteczna lub przeciwwskazana. Stosowanie we wszystkich grupach wiekowych. Nieprzydatny w leczeniu hemofilii typu A.

Ogólne przeliczenie: 1 j.m./kg mc. czynnika von Willebranda zwiększa aktywność krążącego vWF:RCo o 0,02 j.m./ml (2%). Cel terapeutyczny: uzyskanie stężeń vWF:RCo >0,6 j.m./ml (60%) i FVIII:C >0,4 j.m./ml (40%); hemostaza nieskuteczna przy FVIII:C <0,4 j.m./ml (40%). Skojarzenie z FVIII: po jednokrotnym wstrzyknięciu samego vWF maksymalne zwiększenie aktywności FVIII:C następuje dopiero po co najmniej 6–12 godz. i nie wystarcza do bezpośredniej normalizacji FVIII:C. Gdy wyjściowa aktywność FVIII:C jest poniżej poziomu krytycznego, a konieczne jest szybkie skorygowanie hemostazy (leczenie krwotoku, ciężkiego urazu lub zabieg operacyjny w trybie nagłym), wraz z pierwszą dawką vWF podaje się produkt zawierający FVIII. Przy braku potrzeby szybkiego wzrostu FVIII:C (np. zabieg planowy) lub gdy wyjściowa aktywność FVIII:C pozwala utrzymać hemostazę, można zrezygnować z jednoczesnego podania FVIII z pierwszym wstrzyknięciem. Dorośli – rozpoczęcie leczenia (krwotok/uraz): pierwsza dawka 40–80 j.m./kg mc. podawana w skojarzeniu z wyliczoną ilością FVIII, bezpośrednio przed zabiegiem lub jak najszybciej po epizodzie krwawienia lub ciężkiego urazu; w zabiegach operacyjnych na godzinę przed procedurą. Dawka początkowa 80 j.m./kg mc. może być konieczna zwłaszcza w chorobie von Willebranda typu 3, gdzie utrzymanie prawidłowego stężenia wymaga większych dawek niż w pozostałych typach. Zabieg planowy: podanie na 12–24 godz., a następnie ponownie na 1 godz. przed rozpoczęciem zabiegu; bez potrzeby skojarzonego podawania FVIII, ponieważ endogenny FVIII:C na ogół osiąga krytyczną wartość 0,4 j.m./ml (40%) przed zabiegiem – do potwierdzenia indywidualnie. Kolejne wstrzyknięcia: 40–80 j.m./kg mc. w jednym albo dwóch wstrzyknięciach na dobę przez okres od jednego do kilku dni; dawka i długość leczenia zależą od stanu klinicznego, rodzaju i nasilenia krwawienia oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C. Profilaktyka długoterminowa: dawkowanie ustalane indywidualnie; 40–60 j.m./kg mc. dwa do trzech razy w tygodniu zmniejsza liczbę epizodów krwawienia. Dzieci i młodzież: dawka według masy ciała, dostosowana do stanu klinicznego oraz stężeń vWF:RCo i FVIII:C w osoczu. Rozpoczęcie leczenia: u dzieci <6 lat dawkę początkową ustala się na podstawie odzysku przyrostowego (IR), a przy braku danych IR może być konieczna dawka 60–100 j.m./kg mc. w celu zwiększenia stężenia vWF:RCo do 100 j.m./dl; u dzieci >6 lat i młodzieży dawkowanie jak u dorosłych. Kolejne wstrzyknięcia: ustalane indywidualnie w zależności od stanu klinicznego i stężenia vWF:RCo oraz dostosowane do odpowiedzi klinicznej. Zabieg planowy: u dzieci <6 lat po pierwszej dawce podanej 12–24 godz. przed zabiegiem powtórną dawkę można podać 30 min przed zabiegiem; u dzieci >6 lat i młodzieży jak u dorosłych. Profilaktyka: dawkę i częstość ustala się indywidualnie w zależności od odzysku przyrostowego i stężenia vWF:RCo oraz odpowiedzi klinicznej. Sposób podania: dożylnie, z maksymalną szybkością 4 ml na minutę. Leczenie domowe: możliwe za zgodą lekarza, zwłaszcza przy krwawieniu pomniejszym lub umiarkowanym oraz w profilaktyce długoterminowej, po odpowiednim przeszkoleniu i z okresową weryfikacją.

Ostrożnie: - ryzyko reakcji nadwrażliwości, typowe dla dożylnych produktów białkowych otrzymywanych z osocza; wczesne objawy obejmują pokrzywkę, pokrzywkę uogólnioną, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksję - ryzyko przeniesienia czynników zakaźnych właściwe produktom z ludzkiej krwi lub osocza, w tym nieznanych lub nowych wirusów oraz innych czynników chorobotwórczych - zakażenie parwowirusem B19 groźne u kobiet w ciąży (zakażenie płodu), osób z niedoborami odporności lub przyspieszoną erytropoezą (np. niedokrwistość hemolityczna) - podwyższone ryzyko incydentów zakrzepowo-zatorowych, szczególnie u pacjentów z klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka, wymagające monitorowania wczesnych objawów zakrzepicy - ryzyko nadmiernego zwiększenia stężenia FVIII:C przy częstym dawkowaniu, zwłaszcza w skojarzeniu z czynnikiem VIII, mogącego zwiększać ryzyko zdarzeń zakrzepowo-zatorowych - możliwość wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) w chorobie von Willebranda, szczególnie typu 3, przy wysokim stężeniu których leczenie może być nieskuteczne

Nie są znane interakcje czynnika von Willebranda z innymi produktami leczniczymi.

Reakcje nadwrażliwości i alergiczne: niezbyt często; mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, uczucie pieczenia i kłucia w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, niedociśnienie, omdlenie/złe samopoczucie, ospałość, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech; w niektórych przypadkach mogą przybrać postać ciężkiej reakcji anafilaktycznej (łącznie ze wstrząsem). Wstrząs anafilaktyczny – z częstością nieznaną. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: hamowanie działania czynnika von Willebranda – częstość nieznana. U pacjentów z chorobą von Willebranda, szczególnie typu 3, bardzo rzadko może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi von Willebranda; objawia się to niewystarczającą odpowiedzią kliniczną, a przeciwciała mogą występować w bliskim związku z reakcjami anafilaktycznymi. Zaburzenia układu nerwowego (niezbyt często): zawroty głowy, parestezja, hipestezja. Zaburzenia naczyniowe: uderzenia gorąca – niezbyt często; zdarzenia zakrzepowo-zatorowe – częstość nieznana, zwłaszcza u pacjentów z potwierdzonymi klinicznymi lub laboratoryjnymi czynnikami ryzyka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: świąd – niezbyt często. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: reakcje w miejscu podania (w tym reakcje i zapalenie w miejscu wlewu oraz zapalenie w miejscu wkłucia do naczynia) – często; uczucie ucisku w klatce piersiowej, dreszcze, uczucie zimna – niezbyt często; gorączka – częstość nieznana.

Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych bezpieczeństwa stosowania w czasie ciąży i karmienia piersią. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na płodność, reprodukcję, ciążę, rozwój zarodkowy i płodowy oraz rozwój okołoporodowy i pourodzeniowy są niewystarczające do oceny bezpieczeństwa. U kobiet w ciąży i karmiących piersią z niedoborem czynnika von Willebranda stosowanie dopuszczalne wyłącznie w razie wyraźnych wskazań.

Bez wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Po podaniu dożylnym szczytowe stężenie czynnika von Willebranda w osoczu osiągane jest zwykle po 30 minutach do godziny od wstrzyknięcia. Parametry farmakokinetyczne (choroba von Willebranda typu 3, dawka 100 j.m./kg mc., vWF:RCo): średnia wartość AUC0-∞ 3444 j.m. x godz./dl po podaniu pojedynczej dawki 100 j.m./kg mc.; średni odzysk 2,1 [j.m./dl]/[j.m./kg mc.] w przypadku preparatu we wstrzyknięciu. Okres półtrwania 8–14 godz. (średnio 12 godz.). Średni klirens 3,0 ml/godz./kg. FVIII: normalizacja stężenia FVIII jest procesem postępującym, zmiennym i zazwyczaj zajmuje od 6 do 12 godzin; efekt ten utrzymuje się przez 2 do 3 dni. Zwiększenie stężenia FVIII stopniowo narasta i powraca do wartości prawidłowej po 6–12 godz.; stężenie FVIII zwiększa się średnio o 6% (j.m./dl) na godzinę. Dzieci i młodzież: w grupie poniżej 18 lat nie scharakteryzowano pełnego profilu farmakokinetycznego (Cmax, Tmax, AUC, klirens, okres półtrwania i średni czas przebywania leku w organizmie) po wstrzyknięciu. U dzieci poniżej 6 lat z chorobą von Willebranda o ciężkim nasileniu, po wlewie w średniej dawce 101,1 ± 5,0 j.m./kg mc., po 15 minutach obserwowano średni przyrostowy odzysk vWF:RCo równy 1,75 ± 0,35 (j.m./dl)/(j.m./kg mc.) z dużą zmiennością międzyosobniczą (zakres od 1,14 do 2,03).