Nalokson

Antagonista opioidów; antidotum (grupa V03AB15). Półsyntetyczna pochodna morfiny (N-allilo-nor-oksymorfon), swoisty antagonista działający kompetycyjnie na receptory opioidowe. Bardzo wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych, dzięki czemu wypiera zarówno agonistów opioidowych, jak i częściowych antagonistów, np. pentazocynę oraz nalorfinę. Skutecznie antagonizuje opioidy o działaniu agonistycznym lub mieszanym agonistyczno-antagonistycznym, choć dla tych ostatnich mogą być potrzebne większe dawki. Charakter działania: nie przeciwdziała depresji ośrodkowej wywołanej lekami nasennymi lub innymi środkami nieopioidowymi; nie posiada właściwości agonistycznych ani morfinopodobnych charakterystycznych dla innych antagonistów opioidów. Nawet duże dawki (10-krotność zwykłej dawki terapeutycznej) dają nieistotne działanie znieczulające, jedynie lekką senność, bez depresji oddechowej, działania psychotomimetycznego, zmian krążenia czy zwężenia źrenic. W nieobecności opioidów lub agonistycznego działania innych antagonistów opiatów zasadniczo nie wykazuje aktywności farmakologicznej. Uzależnienie i tolerancja: nie wywołuje tolerancji ani uzależnienia fizycznego lub psychicznego; w przypadku uzależnienia od opioidów podanie nasila objawy uzależnienia fizycznego. Początek i czas działania: po podaniu dożylnym działanie farmakologiczne na ogół w ciągu 2 minut; czas działania antagonistycznego zależny od dawki, zwykle 1–4 godziny; konieczność powtarzania dawek zależy od ilości, rodzaju oraz drogi podania odwracanego opiatu. Czas działania niektórych agonistów opioidów może przekraczać czas działania naloksonu, wskutek czego wpływ agonisty może powrócić po ustąpieniu działania naloksonu.

Odwracanie, całkowite lub częściowe, depresji OUN, zwłaszcza depresji oddechowej, wywołanej opioidami naturalnymi lub syntetycznymi; całkowite lub częściowe odwracanie hamującego wpływu na ośrodkowy układ nerwowy, szczególnie depresji oddechowej wywołanej opioidami naturalnymi lub syntetycznymi. Ostre przedawkowanie/zatrucie opioidami: natychmiastowe podanie w ramach postępowania ratunkowego po przedawkowaniu opioidów lub w przypadku podejrzenia przedawkowania opioidów na podstawie objawów depresji ośrodka oddechowego i (lub) depresji ośrodkowego układu nerwowego; wyprowadzanie ze znieczulenia wywołanego opioidami po znieczuleniu ogólnym z użyciem narkotycznych leków przeciwbólowych. Diagnostyka: rozpoznanie podejrzanego ostrego przedawkowania lub zatrucia opioidami; różnicowe rozpoznawanie zatrucia opioidami. Noworodki: całkowite lub częściowe odwrócenie depresji oddechowej i innej depresji ośrodkowego układu nerwowego u noworodków, których matki otrzymywały opioidy; znoszenie depresji ośrodka oddechowego noworodków, spowodowanej podaniem rodzącej narkotycznych leków przeciwbólowych podczas porodu. Populacje: u osób dorosłych, młodzieży, dzieci i niemowląt o masie ciała powyżej 4 kg; postać donosowa u dorosłych i młodzieży w wieku od 14 lat.

Drogi podania: dożylnie, domięśniowo lub podskórnie; najszybszy początek działania po podaniu dożylnym, dlatego ten sposób zalecany jest w ostrych przypadkach. Podanie domięśniowe wyłącznie w przypadkach, gdy dożylne nie jest możliwe; w stanach zagrożenia życia podawać dożylnie. Po wstrzyknięciu im. początek działania wolniejszy niż po iv.; czas działania zależy od dawki i drogi podania, waha się od 45 minut do 4 godzin. Dawki im. na ogół wyższe niż iv.; dawkę dobiera się indywidualnie. Dostępna także postać donosowa oraz wlew dożylny. Uwaga ogólna: czas działania niektórych opioidów (np. dekstropropoksyfenu, dihydrokodeiny, metadonu) może być dłuższy niż naloksonu, dlatego konieczne jest stałe monitorowanie pacjenta i w razie potrzeby podanie kolejnych dawek. Znoszenie depresji OUN (zwłaszcza oddechowej) wywołanej opioidami / wyprowadzanie ze znieczulenia Dorośli: dawkowanie ustalane indywidualnie, w celu uzyskania optymalnej odpowiedzi oddechowej przy utrzymaniu wystarczającego znieczulenia. Zwykle iv. 0,1–0,2 mg (ok. 1,5–3 µg/kg). W razie potrzeby dodatkowe iniekcje iv. 0,1 mg w odstępach 2-minutowych do uzyskania zadowalającego oddychania i świadomości. Kolejna iniekcja może być konieczna w ciągu 1–2 godzin, zależnie od rodzaju antagonizowanej substancji, dawki oraz czasu i sposobu podania. Alternatywnie w postaci wlewu iv. Gdy zastosowano opioid o długim czasie działania, może być konieczne podanie im. dodatkowej dawki w ciągu 1–2 godzin. Dzieci: początkowo 0,01–0,02 mg/kg iv. w odstępach 2–3 minut, do uzyskania zadowalającego oddychania i świadomości; dodatkowe dawki mogą być konieczne w odstępach 1–2-godzinnych, zależnie od odpowiedzi oraz dawki i czasu działania opiatu. Wlew dożylny: gdy wiadomo lub podejrzewa się depresję wywołaną opioidami o działaniu dłuższym niż nalokson w bolusie iv., podawać w postaci ciągłego wlewu. Szybkość wlewu ustalana indywidualnie, zależnie od reakcji na bolus iv. oraz na wlew iv.. Należy rozważyć wspomaganie oddychania. Ostre przedawkowanie lub zatrucie opioidami Dorośli: dawka początkowa zwykle 0,4–2 mg iv.. Przy braku pożądanej poprawy oddychania powtarzać wstrzyknięcia iv. w odstępach 2–3-minutowych. Powtarzać co 2–3 minuty aż do powrotu świadomości i równego, miarowego oddechu. Gdy podanie iv. niemożliwe – im. (dawka początkowa zwykle 0,4–2 mg); możliwe też podanie podskórne. Brak znaczącej poprawy po 10 mg sugeruje, że depresja jest częściowo lub całkowicie wywołana innymi stanami patologicznymi lub substancjami innymi niż opiaty. Dzieci: zwykle dawka początkowa 0,01 mg/kg iv.; przy braku zadowalającej odpowiedzi dodatkowa iniekcja 0,1 mg/kg. U poszczególnych pacjentów może być konieczny wlew dożylny. Gdy iv. niemożliwe – im. (dawka początkowa 0,01 mg/kg, w dawkach podzielonych); ewentualnie podskórnie. Znoszenie depresji oddechowej i innej depresji OUN u noworodków matek otrzymujących opioidy Najczęściej 0,01 mg/kg iv.; przy braku przywrócenia zadowalającej czynności oddechowej wstrzyknięcie można powtarzać w odstępach 2–3-minutowych. Gdy iv. niemożliwe – im. (dawka początkowa 0,01 mg/kg); dopuszczalne także podskórnie. W przypadku bezdechu przed podaniem należy upewnić się, że zachowana jest drożność układu oddechowego. Możliwe również podanie im. jednorazowej dawki 200 µg (ok. 60 µg/kg). Różnicowe rozpoznawanie zatrucia opioidami Iv. 0,5 µg/kg umożliwia stwierdzenie, czy zahamowanie oddychania lub utrudnienie oddawania / zatrzymanie moczu nie są spowodowane przez opioid. Następnie dawkę można stopniowo zwiększać, unikając zbyt dużych dawek, które usuwają całe działanie opioidu (w tym przeciwbólowe) i powodują pobudzenie układu współczulnego i krążenia. Postać donosowa (dorośli i młodzież od 14 lat): zalecana dawka 1,8 mg do jednego nozdrza (jedno rozpylenie do nosa). Przy braku reakcji na pierwszą dawkę drugą podać po 2–3 minutach. Jeśli po odpowiedzi na pierwszą dawkę ponownie wystąpi depresja oddechowa, natychmiast podać drugą dawkę. Kolejne dawki podawać naprzemiennie do nozdrzy, z monitorowaniem pacjenta do przyjazdu pogotowia. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności donosowego naloksonu u dzieci poniżej 14 lat – brak danych. Populacje szczególne: u osób w podeszłym wieku z wcześniej istniejącą chorobą układu krążenia lub otrzymujących leki potencjalnie kardiotoksyczne stosować ostrożnie, ze względu na ryzyko ciężkich działań sercowo-naczyniowych (częstoskurcz komorowy, migotanie komór). Postaci w ampułko-strzykawce nie stosować u niemowląt o masie ciała mniejszej niż 4 kg.

Bezwzględne przeciwwskazania: - brak istotnych klinicznie poza nadwrażliwością na substancję czynną Ostrożnie: - u pacjentów po dużych dawkach opioidów lub uzależnionych od opioidów, u których nagłe odwrócenie działania może wywołać ostry zespół odstawienny - u noworodków matek uzależnionych od opioidów - u pacjentów z chorobami serca lub przyjmujących leki względnie kardiotoksyczne, mogące powodować częstoskurcz komorowy, migotanie komór i zatrzymanie akcji serca - u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub niewydolnością nerek - u pacjentów z chorobami wątroby, w tym z marskością wątroby (zwiększone stężenie w surowicy, działanie diuretyczne) - u pacjentów z uszkodzoną błoną śluzową nosa lub wadami przegrody nosowej (zmienione wchłanianie donosowe)

Działanie wynika z antagonizmu wobec opioidów i ich agonistów. Nie wykazano interakcji z barbituranami i lekami uspokajającymi podczas stosowania standardowej dawki naloksonu. Dane dotyczące interakcji z alkoholem nie są jednoznaczne. W zatruciach mieszanych (opioidy w połączeniu z lekami uspokajającymi lub alkoholem), zależnie od przyczyny zatrucia, działanie naloksonu może być wolniejsze. Buprenorfina: podanie pacjentom otrzymującym buprenorfinę w celu przeciwbólowym może przywrócić pełną analgezję, co wiąże się z łukowatym kształtem krzywej zależności odpowiedzi od dawki buprenorfiny (analgezja słabnie przy dużych dawkach); odwrócenie depresji oddechowej wywołanej buprenorfiną jest jednak ograniczone. Klonidyna: odnotowano ciężkie nadciśnienie tętnicze podczas stosowania w śpiączce wywołanej przedawkowaniem klonidyny. Osłabienie efektu terapeutycznego opioidów: z uwagi na właściwości antagonistyczne nalokson może osłabiać działanie przeciwbólowe opioidów stosowanych głównie w celu analgezji.

Bardzo często: nudności. Często: wymioty; zawroty głowy, ból głowy; tachykardia; niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; ból pooperacyjny. Niezbyt często: biegunka, suchość w jamie ustnej; drżenie, pocenie się; zaburzenia rytmu serca, bradykardia; hiperwentylacja, podrażnienie ściany naczynia (po podaniu dożylnym), miejscowe podrażnienie i stan zapalny (po podaniu domięśniowym); zespół odstawienia leku (u pacjentów uzależnionych od opioidów). Rzadko: drgawki, napięcie mięśniowe. Bardzo rzadko: migotanie komór, zatrzymanie czynności serca; obrzęk płuc; rumień wielopostaciowy; reakcje alergiczne (pokrzywka, zapalenie błony śluzowej nosa, duszność, obrzęk Quinckego), wstrząs anafilaktyczny. Kontekst kliniczny: drgawki występują rzadko po podaniu naloksonu, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony. Stosowanie dawek wyższych niż zalecane w okresie pooperacyjnym może prowadzić do wystąpienia napięcia mięśniowego. Dawki większe niż zalecane w okresie pooperacyjnym mogą doprowadzić do powrotu bólu, a nagłe odwrócenie działania opioidów może wywoływać hiperwentylację. Nudności i wymioty zgłaszano u pacjentów po operacji, którzy otrzymali dawki większe niż zalecane; związek przyczynowo-skutkowy nie został ustalony, a objawy mogą być oznaką nagłego zniesienia wpływu opioidów. Odnotowano jeden przypadek rumienia wielopostaciowego, który ustąpił niezwłocznie po przerwaniu podawania naloksonu. Działania sercowo-naczyniowe i oddechowe: niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze i zaburzenia rytmu serca (w tym częstoskurcz komorowy i migotanie komór) występowały w okresie pooperacyjnym po zastosowaniu naloksonu; obrzęk płuc również zanotowano podczas podawania naloksonu w okresie pooperacyjnym. Działania niepożądane sercowo-naczyniowe występowały częściej u pacjentów w okresie pooperacyjnym z istniejącymi wcześniej chorobami układu krążenia lub otrzymujących inne leki wywołujące podobne działania na układ sercowo-naczyniowy. Zespół odstawienia: u osób uzależnionych od opioidów po zastosowaniu naloksonu można spodziewać się typowego zespołu odstawienia wywołanego nagłym odstawieniem opioidu. Do objawów zespołu odstawienia należą niepokój, drażliwość, nadwrażliwość, nudności, wymioty, ból żołądka i jelit, skurcze mięśni, dysforia, bezsenność, lęk, nadmierna potliwość, piloerekcja, tachykardia, zwiększenie ciśnienia tętniczego, ziewanie, gorączka; mogą również wystąpić zmiany zachowania, w tym zachowania agresywne, nerwowość i podekscytowanie.

Ciąża: brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczny wpływ na rozrodczość tylko po dawkach toksycznych dla matki. Potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Stosowanie w ciąży tylko gdy jest to bezwzględnie konieczne – chyba że stan kliniczny kobiety wymaga leczenia naloksonem. W razie zastosowania u ciężarnej należy monitorować płód pod kątem nieprawidłowości. Podanie ciężarnej uzależnionej od opioidów może wywołać objawy zespołu odstawienia u noworodka. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy nalokson przenika do mleka kobiecego ani czy wpływa na niemowlęta karmione piersią. Z uwagi na praktycznie zerową dostępność biologiczną po podaniu doustnym możliwość wpływu na karmione piersią niemowlę jest nieistotna. Zaleca się ostrożność podczas podawania karmiącej matce, bez konieczności przerywania karmienia. Karmione piersią dzieci matek leczonych naloksonem należy monitorować pod kątem sedacji lub drażliwości. Wg innych danych należy unikać karmienia piersią przez 24 godziny po zastosowaniu. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność, jednak badania na szczurach wskazują na brak takiego działania.

Po podaniu w celu odwrócenia działania opioidów należy unikać prowadzenia pojazdów, obsługiwania maszyn oraz wykonywania innych czynności wymagających wysiłku fizycznego lub psychicznego przez co najmniej 24 godziny, ponieważ działanie opioidów może powrócić.

Wchłanianie i biodostępność: szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego, ale poddawany w znacznym stopniu metabolizmowi pierwszego przejścia i szybko inaktywowany po podaniu doustnym; dawki doustne konieczne do całkowitego odwrócenia działania opiatów są znacznie wyższe niż pozajelitowe, dlatego podawany jest pozajelitowo. Po podaniu donosowym wchłania się szybko – substancja czynna pojawia się w krążeniu już po 1 minucie; mediana tmax wynosiła 15 min dla dawki 1 mg, 30 min dla 2 mg i 15 min dla 4 mg. Po dawce donosowej 2 mg średnia bezwzględna biodostępność wynosiła 47%. Dystrybucja: po podaniu pozajelitowym ulega szybkiej dystrybucji do tkanek i płynów ciała, zwłaszcza mózgu, ze względu na dużą lipofilność; objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym u dorosłych ok. 2 l/kg; wiązanie z białkami 32–45%. Łatwo przechodzi przez łożysko; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiecego. Metabolizm: szybko metabolizowany w wątrobie, głównie w procesie sprzęgania z kwasem glukuronowym, następnie wydalany z moczem. Głównymi metabolitami są 3-glukuronian naloksonu, 6-beta naloksol i jego glukuronian. Eliminacja: krótki okres półtrwania osoczowego, ok. 1–1,5 godziny po podaniu pozajelitowym; po podaniu donosowym 2 mg średni okres półtrwania 1,4 godziny. Okres półtrwania u noworodków wynosi ok. 3 godziny. Całkowity klirens ogólnoustrojowy 22 ml/min/kg. Po podaniu dożylnym dawki 125 µg u zdrowych ochotników 38% dawki odzyskano w moczu w ciągu 6 godzin (25% u pacjentów uzależnionych od opioidów), a po 72 godzinach 65% u zdrowych ochotników wobec 68% u uzależnionych.