Niwolumab

Przeciwciało monoklonalne, inhibitor punktu kontrolnego PD-1/PD-L1; grupa farmakoterapeutyczna: leki przeciwnowotworowe, przeciwciała monoklonalne i koniugaty leków z przeciwciałami, inhibitory PD-1/PDL-1; kod ATC L01FF01. Charakter cząsteczki: ludzkie przeciwciało monoklonalne (HuMAb) klasy immunoglobulin G4 (IgG4), które wiąże się z receptorem zaprogramowanej śmierci-1 (PD-1) i blokuje jego oddziaływanie z PD-L1 i PD-L2. Mechanizm: receptor PD-1 jest ujemnym regulatorem aktywności limfocytów T i uczestniczy w kontroli odpowiedzi immunologicznej ze strony limfocytów T; przyłączenie się do receptora PD-1 ligandów PD-L1 i PD-L2, obecnych na komórkach prezentujących przeciwciała i mogących ulegać ekspresji w komórkach nowotworów lub w innych komórkach mikrośrodowiska guza, powoduje zahamowanie proliferacji limfocytów T oraz wydzielania cytokin. Niwolumab nasila odpowiedź limfocytów T, w tym odpowiedzi przeciwnowotworowe, poprzez zablokowanie przyłączania się ligandów PD-L1 i PD-L2 do receptora PD-1. W modelach myszy syngenicznych zablokowanie aktywności receptora PD-1 powodowało zmniejszenie wzrostu guza. Skojarzenie z blokadą CTLA-4: skojarzone działanie hamujące niwolumabu (anty-PD-1) i ipilimumabu (anty-CTLA-4) powoduje lepszą odpowiedź przeciwnowotworową w czerniaku z przerzutami. W mysich syngenicznych modelach nowotworów podwójna blokada PD-1 i CTLA-4 skutkowała synergistycznym działaniem przeciwnowotworowym. Postać podskórna: zawiera niwolumab jako substancję czynną oraz rekombinowaną ludzką hialuronidazę (rHuPH20), enzym zwiększający dyspersję i wchłanianie jednocześnie podawanych substancji przy wstrzyknięciu podskórnym.

Czerniak: w monoterapii do leczenia uzupełniającego czerniaka w stopniu zaawansowania IIB lub IIC oraz czerniaka z zajęciem węzłów chłonnych lub z przerzutami, u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej po całkowitej resekcji; w monoterapii lub w skojarzeniu z ipilimumabem do leczenia zaawansowanego czerniaka (nieoperacyjnego lub przerzutowego) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej. Niedrobnokomórkowy rak płuca: w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny w leczeniu neoadiuwantowym operacyjnego, niedrobnokomórkowego raka płuca z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych pacjentów, u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 1%; w skojarzeniu z chemioterapią opartą na pochodnych platyny jako leczenie neoadiuwantowe, a następnie w monoterapii jako leczenie adiuwantowe, w leczeniu operacyjnego, niedrobnokomórkowego raka płuca z wysokim ryzykiem nawrotu u dorosłych pacjentów, u których ekspresja PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 1%; w skojarzeniu z ipilimumabem i 2 cyklami chemioterapii opartej na pochodnych platyny w leczeniu pierwszej linii niedrobnokomórkowego raka płuca z przerzutami u dorosłych, u których w tkance nowotworowej nie występują mutacje aktywujące w genie EGFR lub translokacje w genie ALK; w monoterapii w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami niedrobnokomórkowego raka płuca po wcześniejszej chemioterapii u dorosłych. Złośliwy międzybłoniak opłucnej: w skojarzeniu z ipilimumabem do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego złośliwego międzybłoniaka opłucnej, u dorosłych pacjentów. Rak nerkowokomórkowy: w skojarzeniu z ipilimumabem do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów z pośrednim lub niekorzystnym rokowaniem; w skojarzeniu z kabozantynibem do leczenia pierwszej linii zaawansowanego raka nerkowokomórkowego, u dorosłych pacjentów; w monoterapii u dorosłych do leczenia zaawansowanego raka nerkowokomórkowego po wcześniejszym leczeniu. Klasyczny chłoniak Hodgkina: w skojarzeniu z doksorubicyną, winblastyną i dakarbazyną (AVD) u dorosłych i młodzieży w wieku 12 lat i powyżej z wcześniej nieleczonym klasycznym chłoniakiem Hodgkina w stadium III lub IV; w skojarzeniu z brentuksymabem z wedotyną w leczeniu dzieci w wieku 5 lat i powyżej, młodzieży i dorosłych w wieku do 30 lat, z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po jednej wcześniejszej linii leczenia; w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z nawrotowym lub opornym na leczenie klasycznym chłoniakiem Hodgkina po autologicznym przeszczepieniu komórek macierzystych szpiku i leczeniu brentuksymabem z wedotyną. Płaskonabłonkowy rak głowy i szyi: w monoterapii w leczeniu nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka głowy i szyi, który uległ progresji podczas lub po zakończeniu terapii opartej na pochodnych platyny u dorosłych. Rak urotelialny: w monoterapii do leczenia uzupełniającego raka urotelialnego naciekającego błonę mięśniową u dorosłych z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%, z wysokim ryzykiem nawrotu po radykalnej resekcji MIUC; w skojarzeniu z cisplatyną i gemcytabiną do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego lub z przerzutami raka urotelialnego u dorosłych pacjentów; w monoterapii w leczeniu nieoperacyjnego raka urotelialnego miejscowo zaawansowanego lub z przerzutami u dorosłych po niepowodzeniu wcześniejszej terapii opartej na pochodnych platyny. Rak jelita grubego (z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA – dMMR lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną – MSI-H): w skojarzeniu z ipilimumabem, u dorosłych pacjentów z zaburzeniami mechanizmów naprawy nieprawidłowo sparowanych nukleotydów DNA lub z wysoką niestabilnością mikrosatelitarną, w pierwszej linii leczenia nieoperacyjnego lub z przerzutami raka jelita grubego, w tym odbytnicy, oraz w leczeniu raka jelita grubego, w tym odbytnicy, z przerzutami po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie. Płaskonabłonkowy rak przełyku: w skojarzeniu z ipilimumabem do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%; w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny do leczenia pierwszej linii zaawansowanego, nieoperacyjnego, nawrotowego lub z przerzutami płaskonabłonkowego raka przełyku, u dorosłych pacjentów z ekspresją PD-L1 na komórkach guza ≥ 1%; w monoterapii w leczeniu dorosłych pacjentów z zaawansowanym nieoperacyjnym, nawrotowym lub z przerzutami płaskonabłonkowym rakiem przełyku po wcześniejszej chemioterapii skojarzonej opartej na fluoropirymidynie i pochodnych platyny. Leczenie uzupełniające raka przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego: w monoterapii w leczeniu uzupełniającym dorosłych pacjentów z rakiem przełyku lub połączenia żołądkowo-przełykowego, z chorobą resztkową, po wcześniejszej chemioradioterapii neoadiuwantowej. Gruczolakorak żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku: w połączeniu z chemioterapią skojarzoną opartą na fluoropirymidynie i pochodnych platyny do leczenia pierwszej linii HER-2 ujemnego, zaawansowanego lub z przerzutami gruczolakoraka żołądka, połączenia żołądkowo-przełykowego lub przełyku u dorosłych pacjentów, u których łączny wynik pozytywny (CPS) z ekspresją PD-L1 w tkance nowotworowej wynosi ≥ 5. Rak wątrobowokomórkowy: w skojarzeniu z ipilimumabem do leczenia pierwszej linii nieoperacyjnego lub zaawansowanego raka wątrobowokomórkowego u dorosłych pacjentów.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na niwolumab Ostrożnie: - współistniejąca choroba autoimmunologiczna, ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych o podłożu immunologicznym po terapii inhibitorami punktów kontrolnych; możliwe częste zaostrzenia choroby podstawowej - biorcy przeszczepionego narządu litego, z uwagi na możliwe zwiększenie ryzyka odrzucenia przeszczepu - stan po wcześniejszym allogenicznym przeszczepieniu komórek macierzystych, zwłaszcza po przebytej chorobie przeszczep przeciw gospodarzowi, z powodu ryzyka ciężkiej GVHD i zgonu - wcześniejsze ciężkie lub zagrażające życiu skórne działania niepożądane po innych lekach przeciwnowotworowych stymulujących układ odpornościowy - szybko postępująca choroba nowotworowa, ze względu na opóźnione rozpoczęcie działania - aktywne przerzuty do mózgu lub opon mózgowo-rdzeniowych - wcześniejsze układowe leczenie immunosupresyjne przed rozpoczęciem terapii - objawowa śródmiąższowa choroba płuc - zaawansowana choroba wątroby w stadium B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha - podeszły wiek (≥ 75 lat) przy leczeniu skojarzonym z ipilimumabem i chemioterapią, z uwagi na ograniczone dane - zwiększone ryzyko gorączki neutropenicznej, w tym u osób starszych - ryzyko limfohistiocytozy hemofagocytarnej

Jako ludzkie przeciwciało monoklonalne niwolumab nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450 (CYP) ani inne enzymy metabolizujące leki, dlatego nie przewiduje się, aby zahamowanie lub indukowanie tych enzymów przez jednocześnie stosowane produkty lecznicze miało wpływ na jego farmakokinetykę. Kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne o działaniu układowym: należy unikać ich systemowego stosowania przed rozpoczęciem leczenia niwolumabem ze względu na możliwy wpływ na jego aktywność farmakodynamiczną. Natomiast po rozpoczęciu podawania niwolumabu kortykosteroidy i inne leki immunosupresyjne mogą być stosowane układowo w leczeniu działań niepożądanych pochodzenia immunologicznego; wstępne dane wskazują, że immunosupresja układowa po rozpoczęciu leczenia nie wydaje się hamować odpowiedzi na niwolumab.

Profil bezpieczeństwa niwolumabu w dużej mierze wiąże się z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Stosowanie niwolumabu lub niwolumabu w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest związane z działaniami niepożądanymi pochodzenia immunologicznego. Po zastosowaniu odpowiedniego leczenia działania niepożądane pochodzenia immunologicznego ustąpiły w większości przypadków. W monoterapii większość działań niepożądanych miała nasilenie łagodne do umiarkowanego (stopnia 1. lub 2.). Monoterapia. Do najczęstszych działań niepożądanych (≥ 10%) należą: uczucie zmęczenia, bóle mięśniowo-szkieletowe, biegunka, wysypka, kaszel, nudności, świąd, zmniejszenie łaknienia, ból stawów, zaparcie, duszność, ból brzucha, zakażenie górnych dróg oddechowych, gorączka, ból głowy, niedokrwistość i wymioty. Zakażenia: bardzo często zakażenie górnych dróg oddechowych; często zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli; rzadko aseptyczne zapalenie opon mózgowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: bardzo często limfocytopenia, niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, małopłytkowość; niezbyt często eozynofilia; częstość nieznana limfohistiocytoza hemofagocytarna. Zaburzenia układu immunologicznego: często reakcja związana z wlewem dożylnym (w tym zespół uwalniania cytokin), nadwrażliwość (w tym reakcja anafilaktyczna); niezbyt często sarkoidoza; częstość nieznana odrzucenie przeszczepionego narządu litego. Zaburzenia endokrynologiczne: często niedoczynność tarczycy, nadczynność tarczycy, zapalenie tarczycy; niezbyt często niewydolność nadnerczy, niedoczynność przysadki, zapalenie przysadki, cukrzyca; rzadko kwasica ketonowa, niedoczynność przytarczyc. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często zmniejszenie łaknienia, hiperglikemia; często odwodnienie, zmniejszenie masy ciała, hipoglikemia; niezbyt często kwasica metaboliczna; częstość nieznana zespół rozpadu guza. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często ból głowy; często neuropatia obwodowa, zawroty głowy; niezbyt często polineuropatia, neuropatia pochodzenia autoimmunologicznego (w tym niedowład nerwu twarzowego i nerwu odwodzącego), zespół nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej; rzadko zespół Guillaina-Barrégo, demielinizacja, zespół osłabienia mięśniowego, zapalenie mózgu, zapalenie nerwu wzrokowego; częstość nieznana zapalenie rdzenia kręgowego (w tym poprzeczne zapalenie rdzenia kręgowego). Podczas stosowania niwolumabu zgłaszano przypadki zespołu nakładania się zapalenia mięśnia sercowego, zapalenia mięśni i miastenii rzekomoporaźnej, niektóre zakończone zgonem. Zaburzenia oka: często niewyraźne widzenie, zespół suchego oka; niezbyt często zapalenie błony naczyniowej oka; częstość nieznana zespół Vogta-Koyanagiego-Harady. Zaburzenia serca: często częstoskurcz, migotanie przedsionków; niezbyt często zapalenie mięśnia sercowego, zaburzenia osierdzia, arytmia (w tym arytmia komorowa). Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie; rzadko zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego: bardzo często duszność, kaszel; często zapalenie płuc, wysięk opłucnowy; niezbyt często nacieki w płucach. Zaburzenia żołądka i jelit: bardzo często biegunka, wymioty, nudności, ból brzucha, zaparcie; często zapalenie jelita grubego, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach; niezbyt często zapalenie trzustki, zapalenie żołądka; rzadko wrzód dwunastnicy, zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki, celiakia. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: niezbyt często zapalenie wątroby, zastój żółci. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: bardzo często wysypka, świąd; często bielactwo, sucha skóra, rumień, łysienie; niezbyt często łuszczyca, trądzik różowaty, rumień wielopostaciowy, pokrzywka; rzadko toksyczna nekroliza naskórka, zespół Stevensa-Johnsona; częstość nieznana liszaj twardzinowy, inne zaburzenia liszajopodobne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: bardzo często bóle mięśniowo-szkieletowe, ból stawów; często zapalenie stawów; niezbyt często polimialgia reumatyczna; rzadko zespół Sjögrena, miopatia, zapalenie mięśni (w tym zapalenie wielomięśniowe), rabdomioliza. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: często niewydolność nerek (w tym ostre uszkodzenie nerek); rzadko kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek, niezakaźne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne: bardzo często uczucie zmęczenia, gorączka; często ból, ból w klatce piersiowej, obrzęk, reakcja w miejscu wstrzyknięcia. Reakcja w miejscu wstrzyknięcia stanowiła dodatkowe działanie niepożądane postaci podskórnej, z częstością 7% w grupie niwolumabu podawanego podskórnie vs 0% w grupie niwolumabu podawanego dożylnie. Badania diagnostyczne: bardzo często zwiększenie aktywności AspAT, hiponatremia, hipoalbuminemia, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie aktywności AlAT, zwiększenie aktywności lipazy, hiperkaliemia, zwiększenie aktywności amylazy, hipokalcemia, hipomagnezemia, hipokaliemia, hiperkalcemia; często zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, hipernatremia, hipermagnezemia. Nasilenie i śmiertelność w monoterapii: częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 44%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. Leczenie skojarzone. Profil bezpieczeństwa zależy od stosowanego skojarzenia, a częstość ciężkich zdarzeń i zgonów jest większa niż w monoterapii. W skojarzeniu z ipilimumabem (z chemioterapią lub bez) najczęstsze (≥ 10%) to m.in. zmęczenie, biegunka, wysypka, nudności, świąd, bóle mięśniowo-szkieletowe, gorączka, zmniejszenie łaknienia, kaszel, ból brzucha, wymioty, zaparcie, ból stawów, duszność, niedoczynność tarczycy, ból głowy, zakażenie górnych dróg oddechowych, obrzęk i zawroty głowy; częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 66% dla niwolumabu w skojarzeniu z ipilimumabem, z odsetkiem 1,0% działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do badanego leku. W skojarzeniu z chemioterapią najczęstsze (≥ 10%) to m.in. nudności, uczucie zmęczenia, neuropatia obwodowa, zmniejszenie łaknienia, zaparcie, biegunka, wymioty, wysypka, ból brzucha, zapalenie jamy ustnej, bóle mięśniowo-szkieletowe, gorączka, kaszel, obrzęk i świąd; częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 69%, z odsetkiem 1,2% działań niepożądanych zakończonych zgonem. W skojarzeniu z kabozantynibem najczęstsze (≥ 10%) to m.in. biegunka, uczucie zmęczenia, zespół erytrodyzestezji dłoniowo-podeszwowej, zapalenie jamy ustnej, bóle mięśniowo-szkieletowe, nadciśnienie, wysypka, niedoczynność tarczycy, zmniejszenie łaknienia, nudności, ból brzucha, zaburzenia smaku, zakażenie górnych dróg oddechowych, kaszel, świąd, ból stawów, wymioty, dysfonia, ból głowy, niestrawność, zawroty głowy, zaparcie, gorączka, obrzęk, skurcz mięśni, duszność, białkomocz i nadczynność tarczycy; częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 78%, z odsetkiem 0,3% działań niepożądanych zakończonych zgonem. W skojarzeniu z chemioterapią AVD (chłoniak Hodgkina) najczęstsze (≥ 10%) obejmowały m.in. nudności, neutropenię, zmęczenie, niedokrwistość, zaparcie, leukopenię, bóle mięśniowo-szkieletowe, zwiększenie aktywności aminotransferaz, neuropatię obwodową, wymioty, zapalenie jamy ustnej, hiperglikemię, biegunkę, limfocytopenię, kaszel i wysypkę; częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 71,2%, z odsetkiem 0,6% działań niepożądanych zakończonych zgonem. W skojarzeniu z brentuksymabem z wedotyną najczęstsze (≥ 10%) to m.in. nudności, wysypka, gorączka, bóle głowy, biegunka, bóle mięśniowo-szkieletowe, ból brzucha, nadwrażliwość, reakcja związana z wlewem dożylnym, wymioty, zmęczenie, zwiększenie aktywności aminotransferaz i zaparcie; częstość występowania działań niepożądanych stopnia 3.–5. wynosiła 36,1%; nie zgłoszono żadnych działań niepożądanych zakończonych zgonem, przypisanych do leku. W leczeniu skojarzonym opisano dodatkowo m.in. często zakrzepicę oraz zatorowość płucną. Do najistotniejszych immunologicznie należy zapalenie płuc pochodzenia immunologicznego – u pacjentów leczonych niwolumabem w monoterapii częstość występowania zapalenia płuc, w tym śródmiąższowej choroby płuc i nacieków w płucach, wynosiła 3,3%. Trwałe zaprzestanie leczenia było zasadniczo konieczne u większego odsetka pacjentów otrzymujących niwolumab w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi niż u tych, którzy otrzymywali niwolumab w monoterapii.

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania w ciąży u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność wobec zarodka i płodu. Ludzkie immunoglobuliny IgG4 przenikają przez łożysko, a ponieważ niwolumab jest przeciwciałem klasy IgG4, może przechodzić z organizmu matki do płodu. Nie zaleca się stosowania w ciąży ani u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji, chyba że korzyść kliniczna przeważa nad ryzykiem. Skuteczną antykoncepcję należy kontynuować przez co najmniej 5 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy niwolumab lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ liczne produkty lecznicze, w tym przeciwciała, mogą przenikać do mleka kobiecego, nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: nie prowadzono badań oceniających wpływ na płodność, dlatego wpływ na płodność u mężczyzn i kobiet pozostaje nieznany.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn – w monoterapii oraz w skojarzeniu z ipilimumabem lub innymi lekami. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn do czasu upewnienia się, że substancja nie wpływa negatywnie na organizm, ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zmęczenie.

Farmakokinetyka liniowa w zakresie dawek od 0,1 do 10 mg/kg mc. Brak opisanych szlaków metabolicznych; oczekuje się rozkładu na niewielkie peptydy i aminokwasy w szlakach katabolicznych, tak jak endogenne IgG. Podanie dożylne: średnia geometryczna klirensu, okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji oraz średnia ekspozycja w stanie stacjonarnym po podaniu 3 mg/kg mc. co 2 tygodnie wynosiły odpowiednio 7,9 ml/h, 25,0 dni i 86,6 μg/ml. Podanie podskórne (roztwór do wstrzykiwań): średnia stała szybkości wchłaniania i biodostępność wynoszą odpowiednio 0,0123 h⁻¹ (0,295 dzień⁻¹) i 78,8%. Maksymalne stężenia po około 6 dniach. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 6,32 l. Klirens maleje z upływem czasu, ze średnim maksymalnym zmniejszeniem względem wartości wyjściowych 24,6%, dając średnią geometryczną klirensu w stanie stacjonarnym 7,18 ml/h u pacjentów z RCC; obniżenie nie jest uważane za istotne klinicznie. Okres półtrwania w fazie eliminacji 26,5 dnia. Klirens zależny od jednostki chorobowej: u pacjentów z cHL o około 32% mniejszy niż w NDRP. W leczeniu uzupełniającym czerniaka wyjściowy klirens o około 40% mniejszy, a w stanie stacjonarnym o około 20% mniejszy niż w zaawansowanym czerniaku; zmniejszenia te nie miały znaczenia klinicznego. Szczególne populacje: nie wykazano różnic w klirensie w zależności od wieku, płci, rasy, rodzaju guza litego, wielkości guza ani zaburzeń czynności wątroby; wpływ stanu sprawności ECOG, wyjściowego GFR, stężenia albumin, masy ciała i łagodnego zaburzenia czynności wątroby nie był istotny klinicznie. Dla postaci podskórnej bez klinicznie istotnego wpływu masy ciała (35–153 kg), płci, eGFR (24–124 ml/min/1,73 m²) oraz stanu sprawności na klirens. Zaburzenia czynności nerek: oceniano wpływ łagodnych zaburzeń na klirens (analiza populacyjna dla postaci dożylnej). Zaburzenia czynności wątroby: nie stwierdzono klinicznie istotnych różnic w klirensie między pacjentami z łagodnymi (bilirubina całkowita ≤ GGN i AspAT > GGN) lub umiarkowanymi (bilirubina całkowita > 1,5× do 3× GGN i dowolna aktywność AspAT) zaburzeniami a prawidłową czynnością wątroby. Podobne wyniki u pacjentów z HCC. Nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (bilirubina całkowita > 3× GGN oraz dowolna aktywność AspAT). Dzieci i młodzież: w monoterapii ekspozycja u młodzieży w wieku ≥12 lat o masie ciała ≥50 kg porównywalna z dorosłymi w zalecanej dawce, a przy masie ciała <50 kg zalecane dawkowanie zależne od masy ciała. Klirens niższy u dzieci i młodzieży z cHL niż z guzami litymi, a wielkość zmniejszenia podobna jak u dorosłych z cHL.