Oktreotyd

Syntetyczny oktapeptyd, pochodna naturalnie występującej somatostatyny, o podobnych właściwościach farmakologicznych, ale znacząco dłuższym okresie działania. Należy do grupy somatostatyny i jej analogów (kod ATC H01CB02). Hamuje patologicznie zwiększone wydzielanie hormonu wzrostu (GH) oraz peptydów i serotoniny, uwalnianych przez wewnątrzwydzielniczy układ żołądkowo-jelitowo-trzustkowy (GEP). U zwierząt silniej niż somatostatyna hamuje uwalnianie hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, wykazując większą selektywność w hamowaniu hormonu wzrostu i glukagonu. U zdrowych ochotników hamuje: uwalnianie GH stymulowane argininą, wysiłkiem fizycznym i hipoglikemią wywołaną przez insulinę; poposiłkowe uwalnianie insuliny, glukagonu, gastryny i innych peptydów wytwarzanych przez wewnątrzwydzielniczy układ GEP oraz uwalnianie insuliny i glukagonu stymulowane przez argininę; uwalnianie hormonu tyreotropowego (TSH) stymulowane przez hormon uwalniający tyreotropinę (TRH). Selektywność działania: w przeciwieństwie do somatostatyny hamuje przede wszystkim uwalnianie GH i w mniejszym stopniu insuliny, a jego podanie nie powoduje efektu z odbicia wynikającego z hipersekrecji hormonów (tj. GH u pacjentów z akromegalią). W krwawieniu z żylaków żołądkowo-przełykowych mechanizm nie jest w pełni wyjaśniony, jednak uważa się, że zmniejsza trzewny przepływ krwi poprzez hamowanie hormonów działających na naczynia (np. VIP, glukagon). Ponadto hamuje wydzielanie żołądkowe i jelitowe oraz wytwarzanie różnych substancji czynnych w przewodzie pokarmowym, a także zmniejsza trzewny przepływ tętniczy oraz przepływ wrotny i przepływ przez błonę śluzową żołądka. Wpływ na drogi żółciowe: wywiera działanie hamujące na motorykę pęcherzyka żółciowego i wydzielanie żółci, co odpowiada za rozwój kamicy żółciowej i kolki żółciowej.

Akromegalia – leczenie objawowe oraz zmniejszanie stężenia hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) w osoczu pacjentów z akromegalią, u których leczenie chirurgiczne lub radioterapia okazały się niewystarczające; również u pacjentów, u których leczenie chirurgiczne jest przeciwwskazane, bądź u pacjentów odmawiających poddania się takiemu leczeniu lub będących w okresie przejściowym, przed wystąpieniem pełnych efektów radioterapii. Hormonalnie czynne guzy żołądka, jelit i trzustki – łagodzenie objawów spowodowanych hormonalnie czynnymi guzami żołądka, jelit i trzustki, takimi jak rakowiaki z cechami zespołu rakowiaka; nie jest lekiem przeciwnowotworowym i nie powoduje u tych pacjentów wyleczenia. Zaawansowane guzy neuroendokrynne – wywodzące się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym, w przypadku których wykluczono ognisko pierwotne nieznajdujące się w środkowej części prajelita. Gruczolaki przysadki wydzielające TSH – gdy nie doszło do normalizacji wydzielania po leczeniu chirurgicznym i (lub) radioterapii; u pacjentów, dla których leczenie chirurgiczne nie jest odpowiednie; u pacjentów napromienianych, aż do chwili, gdy radioterapia osiągnie skuteczność. Chirurgia trzustki – zapobieganie powikłaniom po operacjach trzustki. Krwawienia z żylaków żołądkowo-przełykowych w marskości wątroby – nagłe postępowanie w celu zahamowania krwawień lub zapobiegania nawrotom krwawień z żylaków żołądkowo-przełykowych w przebiegu marskości wątroby; w połączeniu ze specyficznym leczeniem, takim jak endoskopowa skleroterapia żylaków.

Postać domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu – wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu domięśniowym, naprzemiennie w lewy lub prawy mięsień pośladkowy; postać podskórna – we wstrzyknięciu podskórnym lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu. Akromegalia: postać podskórna – początkowo 0,05–0,1 mg podskórnie co 8 lub co 12 h, dawkowanie ustalane wg comiesięcznego oznaczania GH i IGF-1. Postać domięśniowa – rozpoczęcie od 20 mg co 4 tygodnie przez 3 miesiące. Pacjenci przyjmujący oktreotyd podskórnie mogą rozpocząć leczenie postacią domięśniową następnego dnia po ostatnim podaniu podskórnym. Dalsze dostosowanie na podstawie stężenia hormonu wzrostu (GH) i insulinopodobnego czynnika wzrostu 1 (IGF-1) oraz objawów klinicznych. U pacjentów, u których po 3 miesiącach objawy kliniczne i parametry biochemiczne (GH; IGF-1) nie są całkowicie kontrolowane (stężenia GH nadal większe niż 2,5 mikrograma/l), dawkę można zwiększyć do 30 mg co 4 tygodnie. Jeśli po 3 miesiącach parametry nadal nie są zadowalająco kontrolowane podczas dawki 30 mg, można zwiększyć dawkę do 40 mg co 4 tygodnie. U pacjentów, u których stężenie GH utrzymuje się stale poniżej 1 mikrograma/l, stężenie IGF-1 uległo normalizacji, a najszybciej ustępujące objawy cofnęły się po 3 miesiącach leczenia dawką 20 mg, można zastosować dawkę 10 mg co 4 tygodnie, przy czym w tej grupie wskazane jest dokładne monitorowanie stężeń GH i IGF-1 oraz objawów klinicznych. Przy ustalonej dawce stężenie GH i IGF-1 należy oznaczać co 6 miesięcy. Hormonalnie czynne guzy neuroendokrynne żołądka, jelit i trzustki: rozpoczęcie od 20 mg co 4 tygodnie. Pacjenci przyjmujący oktreotyd podskórnie powinni kontynuować to leczenie w dawce uprzednio skutecznej przez 2 tygodnie po pierwszym wstrzyknięciu postaci domięśniowej. Po 3 miesiącach, przy dobrej poprawie objawów i wskaźników biologicznych, dawkę można zmniejszyć do 10 mg co 4 tygodnie. Przy tylko częściowej poprawie objawów można zwiększyć dawkę do 30 mg co 4 tygodnie. W dniach nasilenia objawów pomimo leczenia zaleca się dodatkowe podanie podskórne oktreotydu w dawce stosowanej wcześniej; może to dotyczyć zwłaszcza pierwszych 2 miesięcy leczenia, zanim uzyska się terapeutyczne stężenie oktreotydu. Zaawansowane guzy neuroendokrynne wywodzące się ze środkowej części prajelita lub o nieznanym ognisku pierwotnym (po wykluczeniu ogniska poza środkową częścią prajelita): 30 mg co 4 tygodnie. W celu zahamowania rozwoju guza leczenie kontynuuje się w sytuacji braku progresji guza. Gruczolaki wydzielające TSH: rozpoczęcie od 20 mg co 4 tygodnie i kontynuacja przez 3 miesiące przed ewentualnym dostosowaniem dawki, następnie dawkę można dostosować w zależności od wartości TSH i odpowiedzi hormonu tarczycy. Zaburzenia czynności nerek: nie wpływają na całkowitą ekspozycję (AUC) oktreotydu podawanego podskórnie, dlatego nie ma konieczności dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby: możliwości eliminacji mogą być zmniejszone u pacjentów z marskością wątroby, lecz nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby; w pewnych przypadkach może być konieczne dostosowanie dawki. Podeszły wiek: u pacjentów w wieku ≥65 lat nie ma konieczności dostosowania dawki. Dzieci: doświadczenie ze stosowaniem postaci domięśniowej u dzieci jest ograniczone.

Bezwzględne przeciwwskazania: Ostrożnie: - guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu mogą się rozrastać, dając poważne powikłania (np. ubytki w polu widzenia), co wymaga dokładnej obserwacji i rozważenia innych metod leczenia przy cechach rozrostu - u kobiet w wieku rozrodczym, ponieważ normalizacja GH i IGF-1 w akromegalii może przywracać płodność, wymagana odpowiednia antykoncepcja - podczas długotrwałego leczenia konieczna kontrola czynności tarczycy - konieczność kontroli czynności wątroby - częsta bradykardia oraz możliwa potrzeba dostosowania dawki beta-adrenolityków, antagonistów kanałów wapniowych i leków utrzymujących równowagę wodno-elektrolitową - ryzyko bloku przedsionkowo-komorowego (w tym całkowitego) przy dużych dawkach dożylnych, bez przekraczania maksymalnej dawki 50 mikrogramów/godzinę; u pacjentów otrzymujących dożylnie duże dawki konieczna kontrola czynności serca - ryzyko kamicy żółciowej mogącej wiązać się z zapaleniem pęcherzyka żółciowego lub poszerzeniem dróg żółciowych, a także zapalenia dróg żółciowych jako powikłania kamicy - możliwy wpływ na regulację glikemii wskutek hamowania hormonu wzrostu, glukagonu i insuliny, z upośledzoną poposiłkową tolerancją glukozy; w niektórych przypadkach przetrwała hiperglikemia po długotrwałym podawaniu podskórnym oraz przypadki hipoglikemii - współistniejąca cukrzyca typu I z możliwym zmniejszeniem zapotrzebowania na insulinę - u pacjentów bez cukrzycy oraz z cukrzycą typu II z częściowo zachowanymi rezerwami insuliny możliwy wzrost glikemii poposiłkowej, z zaleceniem monitorowania tolerancji glukozy i leczenia przeciwcukrzycowego - guz insulinowy z ryzykiem nasilenia i przedłużenia hipoglikemii, wymagający starannego monitorowania - krwawienie z żylaków przełyku z uwagi na zwiększone ryzyko rozwoju cukrzycy insulinozależnej, wymagające monitorowania glikemii - w hormonalnie czynnych guzach żołądkowo-jelitowo-trzustkowych rzadkie przypadki nagłej utraty skuteczności i szybkiego nawrotu ciężkich objawów, z możliwym nasileniem po przerwaniu leczenia - możliwe zmiany wchłaniania spożywanych tłuszczów u niektórych pacjentów - niedobór witaminy B12 w wywiadzie z ryzykiem obniżenia jej stężenia i nieprawidłowego testu Schillinga, wymagający monitorowania - zewnątrzwydzielnicza niewydolność trzustki w leczeniu neuroendokrynnych guzów przewodu pokarmowego i trzustki, z objawami takimi jak biegunka tłuszczowa, luźne stolce, wzdęcia i utrata masy ciała, wymagająca badań przesiewowych i leczenia

U pacjentów otrzymujących insulinę lub doustne leki przeciwcukrzycowe może być konieczne dostosowanie ich dawek w razie równoczesnego stosowania oktreotydu. Podobne dostosowanie dawek może dotyczyć leków beta-adrenolitycznych, antagonistów kanałów wapniowych oraz leków utrzymujących równowagę wodno-elektrolitową. Oktreotyd zwiększa biodostępność bromokryptyny. Zmniejsza jelitowe wchłanianie cyklosporyny oraz opóźnia wchłanianie cymetydyny. Z uwagi na wpływ na wchłanianie składników odżywczych istnieje teoretyczna możliwość zaburzania wchłaniania innych leków podawanych doustnie. Ograniczone dane wskazują, że analogi somatostatyny mogą zmniejszać klirens metaboliczny związków metabolizowanych przez enzymy cytochromu P450, prawdopodobnie wskutek zmniejszonego wydzielania hormonu wzrostu; dlatego inne leki metabolizowane głównie przez CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. chinidyna, terfenadyna) należy stosować ostrożnie. Somatostatyna i jej analogi, w tym oktreotyd, konkurencyjnie wiążą się z receptorami somatostatyny i mogą wpływać na skuteczność radioaktywnych analogów somatostatyny. W postaci o przedłużonym uwalnianiu należy unikać podawania przez co najmniej 4 tygodnie przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu; w razie potrzeby pacjentów można leczyć krótko działającymi analogami somatostatyny do 24 godzin przed jego podaniem, a po podaniu lutetu (177Lu) oksodotreotydu leczenie można wznowić w ciągu 4 do 24 godzin i ponownie przerwać na 4 tygodnie przed kolejną dawką. W postaci krótko działającej należy unikać podawania przez 24 godziny przed podaniem lutetu (177Lu) oksodotreotydu.

Profil działań niepożądanych oktreotydu zdominowany jest przez zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zaburzenia układu nerwowego, wątroby i dróg żółciowych oraz metaboliczne. W miejscu wstrzyknięcia może wystąpić przemijający odczyn miejscowy. Zaburzenia żołądka i jelit – bardzo często: biegunka, bóle brzucha, nudności, zaparcia, gazy; często: niestrawność, wymioty, wzdęcia, stolce tłuszczowe, luźne stolce, odbarwienie kału. W rzadkich przypadkach objawy ze strony przewodu pokarmowego mogą przypominać ostrą niedrożność z postępującym rozdęciem brzucha, silnym bólem w nadbrzuszu, tkliwością brzucha i obroną mięśniową; częstość tych zdarzeń zmniejsza się z upływem czasu, w miarę kontynuowania leczenia. Podanie między posiłkami lub przed snem może zmniejszać dolegliwości żołądkowo-jelitowe. Zaburzenia układu nerwowego – bardzo często: bóle głowy; często: zawroty głowy. Zaburzenia endokrynologiczne – często: niedoczynność tarczycy oraz zaburzenia czynności tarczycy (np. zmniejszenie stężenia TSH, zmniejszenie całkowitej T4 oraz zmniejszenie stężenia wolnej T4). W trakcie leczenia należy monitorować czynność tarczycy z uwagi na ryzyko niedoczynności. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych – bardzo często: kamica żółciowa; często: zapalenie pęcherzyka żółciowego, błotko żółciowe, hiperbilirubinemia. Analogi somatostatyny hamują kurczliwość pęcherzyka żółciowego i zmniejszają wydzielanie żółci, co może prowadzić do zaburzeń pęcherzyka żółciowego lub osiadania błotka żółciowego. Powstawanie kamieni żółciowych opisano u 15 do 30% pacjentów długotrwale leczonych podskórnie, podczas gdy w populacji ogólnej (w grupie wiekowej 40 do 60 lat) zapadalność wynosi około 5 do 20%. Powstające kamienie zwykle nie wywoływały objawów klinicznych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania – bardzo często: hiperglikemia; często: hipoglikemia, zaburzenia tolerancji glukozy, brak łaknienia; niezbyt często: odwodnienie. Hipoglikemia może wystąpić zwłaszcza u pacjentów z insulinoma, istnieje jednak także ryzyko hiperglikemii lub upośledzenia tolerancji glukozy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania – bardzo często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia; często: osłabienie. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obejmują ból, zaczerwienienie, krwotok, świąd, obrzęk lub stwardnienie, jednak w większości przypadków nie wymagały interwencji klinicznej. Badania diagnostyczne – często: zwiększenie aktywności aminotransferaz. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej – często: świąd, wysypka, łysienie. Zaburzenia układu oddechowego – często: duszność. Zaburzenia serca – często: bradykardia; niezbyt często: tachykardia. Zarówno u pacjentów z akromegalią, jak i z zespołem rakowiaka obserwowano zmiany w EKG, takie jak wydłużenie odstępu QT, zmiany osi serca, wczesną repolaryzację, niski woltaż, przejście amplitudy załamka R i S, wczesną progresję załamków R oraz niespecyficzne zmiany odcinka ST-T, jednak nie ustalono ich związku ze stosowaniem oktreotydu, gdyż u wielu z tych pacjentów występują choroby serca. Podczas podawania dożylnego należy monitorować rytm serca. Dane po wprowadzeniu do obrotu (zgłoszenia spontaniczne, częstość nieznana): małopłytkowość; anafilaksja, reakcje alergiczne/nadwrażliwość; pokrzywka; ostre zapalenie trzustki, ostre zapalenie wątroby bez zastoju żółci, cholestatyczne zapalenie wątroby, zastój żółci, żółtaczka, żółtaczka cholestatyczna. Zgłaszano także arytmię oraz zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i gamma-glutamylotransferazy. Reakcje alergiczne i nadwrażliwości dotyczyły głównie skóry, rzadziej ust i dróg oddechowych; odnotowano pojedyncze przypadki wstrząsu anafilaktycznego. Małopłytkowość obserwowano zwłaszcza u pacjentów z marskością wątroby otrzymujących oktreotyd dożylnie oraz u pacjentów leczonych postacią o przedłużonym uwalnianiu; jest ona odwracalna i ustępuje po zaprzestaniu leczenia. Zaburzenia enzymów trzustkowych – bardzo rzadko obserwowano ostre zapalenie trzustki występujące w pierwszych godzinach lub dniach po podaniu podskórnym i ustępujące po odstawieniu leku; u pacjentów leczonych długotrwale podskórnie obserwowano też zapalenie trzustki wywołane kamicą żółciową. Sugerowano, że zapalenie trzustki wywołane oktreotydem może wynikać ze skurczu zwieracza Oddiego, prowadzącego do zatrzymania aktywowanych enzymów trzustkowych wskutek utrudnienia odpływu. Inne zaburzenia metaboliczne – choć wydzielanie tłuszczu w kale może się zwiększyć, brak jest danych wskazujących, że długotrwałe leczenie prowadzi do niedoborów odżywiania z powodu złego wchłaniania pokarmu. W trakcie długotrwałego leczenia mogą powstawać kamienie żółciowe; opisano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności wątroby oraz kolki żółciowej związanej z odstawieniem leku. Guzy przysadki wydzielające hormon wzrostu mogą powiększać się w trakcie leczenia, powodując poważne powikłania, w tym ubytki w polu widzenia.

Dane o stosowaniu w ciąży są ograniczone (mniej niż 300 kobiet w ciąży) i u około jednej trzeciej przypadków przebieg ciąży nie jest znany. Większość zgłoszeń pochodzi z okresu po wprowadzeniu do obrotu, a ponad 50% narażonych ciężarnych stanowiły pacjentki z akromegalią. Ekspozycja dotyczyła najczęściej pierwszego trymestru, w dawkach od 100 do 1200 mikrogramów na dobę podskórnie lub od 10 do 40 mg na miesiąc w postaci o przedłużonym uwalnianiu. Wady wrodzone zgłoszono w około 4% ciąż o znanym wyniku; nie podejrzewa się związku przyczynowego z oktreotydem. W badaniach na zwierzętach nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego toksycznego wpływu na reprodukcję. W ramach środków ostrożności należy unikać stosowania w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy oktreotyd przenika do mleka kobiet karmiących; badania na zwierzętach wykazały jego przenikanie do mleka zwierząt. W okresie leczenia nie należy karmić piersią. Płodność: nie wiadomo, czy oktreotyd wpływa na płodność u ludzi. U męskiego potomstwa samic leczonych w okresie ciąży i karmienia stwierdzono późne zstąpienie jąder. Oktreotyd nie zaburzał jednak płodności u szczurów obu płci po dawkach do 1 mg/kg mc. na dobę.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zaleca się ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn w razie wystąpienia zawrotów głowy, osłabienia/uczucia zmęczenia lub bólu głowy.

Wchłanianie (podanie podskórne): szybkie i całkowite; maksymalne stężenie w osoczu w ciągu 30 minut. Dystrybucja: objętość dystrybucji 0,27 l/kg, całkowity klirens 160 ml/min; wiązanie z białkami osocza ok. 65%; w nieistotnym stopniu wiąże się z krwinkami. Farmakokinetyka nieliniowa – klirens zmniejszony przy dużych dawkach. Eliminacja: po podaniu podskórnym okres półtrwania w fazie eliminacji 100 minut; po podaniu dożylnym eliminacja dwufazowa, z okresami półtrwania 10 i 90 minut. Większość peptydu wydalana z kałem; ok. 32% w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania wydłużony u osób w podeszłym wieku, w niewydolności nerek i w marskości wątroby. Przenika przez łożysko. Postać o przedłużonym uwalnianiu (domięśniowo): po jednorazowym wstrzyknięciu przejściowe maksimum w ciągu 1 godziny, następnie w ciągu 24 h stopniowe zmniejszenie do małych, nieoznaczalnych wartości; przez kolejne 7 dni stężenie subterapeutyczne u większości pacjentów. Następnie stężenie ponownie rośnie, osiągając stan równowagi ok. 14. dnia i utrzymując się względnie stale przez kolejne 3–4 tygodnie; maksimum 1. dnia jest mniejsze niż stężenie w stanie równowagi, a ilość leku uwalnianego 1. dnia nie przekracza 0,5% całej dawki. Po ok. 42 dniach stężenie zmniejsza się powoli, jednocześnie z końcową fazą rozpadu matrycy polimerowej. Przy 28 comiesięcznych wstrzyknięciach nie obserwowano kumulacji poza spodziewaną, wynikającą z powolnego uwalniania. Po uwolnieniu do krążenia dystrybucja przebiega zgodnie z właściwościami opisanymi dla podania podskórnego. Zaburzenia czynności nerek: nie wpływają na całkowite narażenie (AUC) po wstrzyknięciu podskórnym; jednak w schyłkowej niewydolności nerek klirens oktreotydu jest zmniejszony i może być konieczne dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności wątroby: zdolność eliminacji może być zmniejszona u pacjentów z marskością wątroby, ale nie u pacjentów ze stłuszczeniem wątroby.