Olanzapina

Przeciwpsychotyk atypowy z grupy tienobenzodiazepin. Wykazuje działanie przeciwpsychotyczne, przeciwmaniakalne oraz stabilizujące nastrój, oddziałując na liczne układy receptorowe. Powinowactwo do receptorów serotoninowych, muskarynowych, histaminowych (H1) i adrenergicznych (α1) oraz do różnych typów receptorów dopaminowych.

Schizofrenia: leczenie schizofrenii u dorosłych; długoterminowe leczenie podtrzymujące pacjentów z dobrą odpowiedzią na terapię w fazie początkowej. W postaci o przedłużonym uwalnianiu – leczenie podtrzymujące dorosłych ze schizofrenią, u których uzyskano odpowiednią stabilizację podczas leczenia olanzapiną doustną. Choroba afektywna dwubiegunowa: leczenie epizodów manii o nasileniu umiarkowanym i ciężkim; zapobieganie nawrotom u pacjentów, u których uzyskano dobrą odpowiedź na olanzapinę w leczeniu epizodu manii.

Postać doustna – dorośli. Schizofrenia: zalecana dawka początkowa 10 mg/dobę. Epizod manii: 15 mg/dobę w monoterapii jako dawka pojedyncza lub 10 mg/dobę w terapii skojarzonej. Zapobieganie nawrotom choroby afektywnej dwubiegunowej: dawka początkowa 10 mg/dobę; u pacjentów leczonych olanzapiną w epizodzie manii kontynuacja tej samej dawki. W tych wskazaniach dawka dobowa dostosowywana w zależności od stanu klinicznego w zakresie 5–20 mg/dobę. Zwiększenie ponad dawkę początkową dopiero po ponownej ocenie klinicznej, nie częściej niż co 24 godziny. Gdy konieczne jest zwiększanie dawki co 2,5 mg, stosuje się produkty umożliwiające uzyskanie takiej dawki. Podawana niezależnie od posiłków – pokarm nie wpływa na wchłanianie. Przy planowanym zakończeniu leczenia zaleca się stopniowe zmniejszanie dawki. Postać doustna – tabletki ulegające rozpadowi w jamie ustnej. Biorównoważne z tabletkami powlekanymi, o zbliżonej szybkości i stopniu wchłaniania; dawka i częstość podania takie same, mogą być stosowane alternatywnie. Postać domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu (embonian olanzapiny). Leczenie rozpoczyna się od podania olanzapiny doustnej w celu ustalenia tolerancji i odpowiedzi. Schemat dawki iniekcyjnej ustala się na podstawie docelowej dawki doustnej: dla 10 mg/dobę doustnie – dawka początkowa 210 mg co 2 tygodnie lub 405 mg co 4 tygodnie, a po 2 miesiącach dawka podtrzymująca 150 mg co 2 tygodnie lub 300 mg co 4 tygodnie; dla 15 mg/dobę – 300 mg co 2 tygodnie, podtrzymująco 210 mg co 2 tygodnie lub 405 mg co 4 tygodnie; dla 20 mg/dobę – 300 mg co 2 tygodnie, podtrzymująco 300 mg co 2 tygodnie. Po powtórnej ocenie klinicznej dawkę można ustalić w zakresie 150–300 mg co 2 tygodnie lub 300–405 mg co 4 tygodnie. Przy wskazanej klinicznie suplementacji olanzapiną doustną łączna dawka nie powinna przekraczać maksymalnej dawki doustnej 20 mg/dobę. Sposób podania postaci domięśniowej. Wyłącznie do podania domięśniowego; nie podawać dożylnie ani podskórnie. Podawana wyłącznie w głębokim wstrzyknięciu w mięsień pośladkowy, przez przeszkolony personel, w warunkach umożliwiających obserwację pacjenta. Przez co najmniej 3 godziny po wstrzyknięciu wymagana obserwacja pod kątem objawów przedawkowania olanzapiny. Okres obserwacji wydłuża się, gdy występują objawy przedawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. Mniejsza dawka początkowa (5 mg/dobę) doustnie nie jest rutynowo zalecana, lecz należy ją rozważyć u osób ≥65 lat, gdy przemawiają za tym czynniki kliniczne. Dla postaci domięśniowej: nie zaleca się jej stosowania w podeszłym wieku, o ile nie ustalono dobrze tolerowanego i skutecznego schematu olanzapiny doustnej. Dawkę początkową 150 mg co 4 tygodnie należy rozważyć u pacjentów ≥65 lat z klinicznymi czynnikami ryzyka. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia postacią domięśniową u pacjentów >75 lat. Zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby. Dla postaci doustnej: rozważyć mniejszą dawkę początkową 5 mg; przy umiarkowanej niewydolności wątroby (marskość, klasa A lub B wg Child-Pugh) dawka początkowa 5 mg, ostrożnie zwiększana. Dla postaci domięśniowej: nie zaleca się jej stosowania, chyba że ustalono dobrze tolerowany i skuteczny schemat doustny; rozważyć mniejszą dawkę początkową 150 mg co 4 tygodnie. Przy umiarkowanej niewydolności wątroby (klasa A lub B wg Child-Pugh) dawka początkowa 150 mg co 4 tygodnie, ostrożnie zwiększana. Osoby palące. Dawka początkowa i zakres dawek takie same u palących i niepalących. Przy współistnieniu więcej niż jednego czynnika spowalniającego metabolizm (płeć żeńska, podeszły wiek, niepalenie) rozważyć zmniejszenie dawki początkowej; zwiększanie dawki z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania u osób poniżej 18 lat z uwagi na brak danych o bezpieczeństwie i skuteczności.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ryzyko wystąpienia jaskry z wąskim kątem Ostrożnie: - nie stosować postaci o przedłużonym uwalnianiu u pacjentów z ostrym pobudzeniem w przebiegu schizofrenii lub w ciężkim stanie psychotycznym, gdy konieczna jest natychmiastowa kontrola objawów - psychoza i (lub) zaburzenia zachowania spowodowane otępieniem, ze względu na zwiększoną śmiertelność i ryzyko zdarzeń naczyniowo-mózgowych - psychoza wywołana agonistami dopaminy u pacjentów z chorobą Parkinsona - cukrzyca lub czynniki ryzyka predysponujące do jej wystąpienia - zaburzenia przemiany lipidów lub czynniki ryzyka ich rozwoju - przerost gruczołu krokowego, niedrożność porażenna jelit i podobne choroby - zwiększona aktywność AlAT i (lub) AspAT, objawy niewydolności wątroby lub ograniczona czynnościowa rezerwa wątrobowa - jednoczesne stosowanie leków o potencjalnym działaniu hepatotoksycznym - mała liczba leukocytów i (lub) granulocytów obojętnochłonnych z jakiejkolwiek przyczyny - stosowanie leków mogących wywoływać neutropenię - zahamowanie czynności lub toksyczne uszkodzenie szpiku w wywiadzie, także wywołane chorobą współistniejącą, radioterapią lub chemioterapią - hipereozynofilia lub choroba mieloproliferacyjna - jednoczesne stosowanie innych leków o działaniu ośrodkowym oraz alkoholu - napady drgawek w wywiadzie lub czynniki obniżające próg drgawkowy - wiek podeszły powyżej 65 lat, ze względu na ryzyko niedociśnienia ortostatycznego - wiek powyżej 75 lat, u których nie zaleca się postaci o przedłużonym uwalnianiu - stosowanie u dzieci i młodzieży, u których nie jest wskazana

Metabolizm olanzapiny odbywa się z udziałem izoenzymu CYP1A2, dlatego substancje wybiórczo indukujące lub hamujące ten izoenzym mogą wpływać na farmakokinetykę olanzapiny. Induktory CYP1A2: palenie tytoniu oraz karbamazepina mogą indukować metabolizm olanzapiny, prowadząc do zmniejszenia jej stężenia, przy czym obserwowano jedynie nieznaczne do średniego zwiększenie klirensu olanzapiny. Znaczenie kliniczne jest prawdopodobnie ograniczone, ale zalecane jest monitorowanie stanu klinicznego i w razie potrzeby rozważenie zwiększenia dawki. Inhibitory CYP1A2: istotne hamowanie metabolizmu olanzapiny wywołuje fluwoksamina, specyficzny inhibitor CYP1A2. Cmax olanzapiny po podaniu fluwoksaminy zwiększało się średnio o 54% u niepalących kobiet i o 77% u palących mężczyzn, a AUC odpowiednio o 52% i o 108%. Przy jednoczesnym stosowaniu fluwoksaminy lub innego inhibitora CYP1A2, np. cyprofloksacyny, należy rozważyć zmniejszenie dawki początkowej olanzapiny; również przy rozpoczynaniu leczenia inhibitorem CYP1A2 należy rozważyć zmniejszenie dawki. Nie stwierdzono istotnego wpływu na farmakokinetykę olanzapiny ze strony fluoksetyny (inhibitor CYP2D6), pojedynczych dawek leków zobojętniających kwas solny (glin, magnez) ani cymetydyny. Węgiel aktywny zmniejsza dostępność biologiczną doustnej olanzapiny o 50 do 60% i powinien być podawany co najmniej 2 godziny przed olanzapiną lub 2 godziny po niej. Wpływ olanzapiny na inne leki: może wywierać działanie antagonistyczne wobec bezpośrednich i pośrednich agonistów dopaminy. In vitro nie hamuje głównych izoenzymów CYP450 (1A2, 2D6, 2C9, 2C19, 3A4), co potwierdzono in vivo brakiem hamowania metabolizmu trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych (CYP2D6), warfaryny (CYP2C9), teofiliny (CYP1A2) i diazepamu (CYP3A4 i 2C19). Nie stwierdzono interakcji przy jednoczesnym podawaniu z litem ani biperydenem. Monitorowanie stężeń walproinianu w osoczu nie wskazuje na konieczność zmiany jego dawki po rozpoczęciu jednoczesnego podawania olanzapiny. Ośrodkowy układ nerwowy: ostrożność zalecana u pacjentów spożywających alkohol lub stosujących leki mogące hamować aktywność OUN. Opisywano też, że neutropenia może występować częściej przy jednoczesnym stosowaniu z walproinianem, a łączne stosowanie z walproinianem lub litem wiązało się ze zwiększoną częstością drżenia, suchości w jamie ustnej, zwiększonego łaknienia i przyrostu masy ciała. Choroba Parkinsona: nie zaleca się jednoczesnego stosowania olanzapiny i leków przeciwparkinsonowskich u pacjentów z chorobą Parkinsona i otępieniem. Wydłużenie QTc: ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu z lekami powodującymi wydłużenie odstępu QTc. Postać domięśniowa: leki wywołujące niedociśnienie, bradykardię lub depresję oddechową należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących olanzapinę domięśniowo. Parenteralne benzodiazepiny należy podawać co najmniej 1 godzinę po domięśniowej olanzapinie, gdyż nie zaleca się ich jednoczesnego podania.

Najczęstsze działania niepożądane olanzapiny to senność oraz przyrost masy ciała; często występuje też hiperprolaktynemia, zwykle bezobjawowa. U ≥1% pacjentów w badaniach klinicznych obserwowano: senność, zwiększenie masy ciała, eozynofilię, zwiększenie stężenia prolaktyny, cholesterolu, glukozy i triglicerydów, cukromocz, zwiększenie apetytu, zawroty głowy, akatyzję, parkinsonizm, leukopenię, neutropenię, dyskinezę, niedociśnienie ortostatyczne, działanie przeciwcholinergiczne, przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych, wysypkę, astenię, zmęczenie, gorączkę, bóle stawów, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, dużą aktywność gamma-glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego, dużą aktywność fosfokinazy kreatyninowej i obrzęk. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często – eozynofilia, leukopenia, neutropenia; rzadko – małopłytkowość. Zaburzenia układu immunologicznego: niezbyt często – nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu: bardzo często – zwiększenie masy ciała; często – zwiększenie stężenia cholesterolu, glukozy i triglicerydów, cukromocz, zwiększenie apetytu; niezbyt często – rozwój lub nasilenie cukrzycy, sporadycznie związane z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne; rzadko – hipotermia. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo często – senność; często – zawroty głowy, akatyzja, parkinsonizm, dyskineza; niezbyt często – napady drgawek (w większości u pacjentów z drgawkami lub czynnikami ryzyka ich wystąpienia w wywiadzie), dystonia (w tym rotacja gałek ocznych), późna dyskineza, amnezja, dyzartria, jąkanie, zespół niespokojnych nóg; rzadko – złośliwy zespół neuroleptyczny, objawy odstawienia. Zaburzenia serca: niezbyt często – bradykardia, wydłużenie odstępu QTc; rzadko – częstoskurcz komorowy lub migotanie komór, nagła śmierć. Zaburzenia naczyniowe: bardzo często – niedociśnienie ortostatyczne; niezbyt często – zakrzep z zatorami (w tym zator tętnicy płucnej oraz zakrzepica żył głębokich). Zaburzenia układu oddechowego: niezbyt często – krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: często – łagodne, przemijające działanie przeciwcholinergiczne, w tym zaparcia i suchość błony śluzowej jamy ustnej; niezbyt często – wzdęcia, nadmierne wydzielanie śliny; rzadko – zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby: często – przejściowe, bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych (AlAT, AspAT), zwłaszcza w początkowej fazie leczenia; rzadko – zapalenie wątroby (w tym wątrobowokomórkowe i cholestatyczne uszkodzenie wątroby lub mieszana postać uszkodzenia). Zaburzenia skóry: często – wysypka; niezbyt często – nadwrażliwość na światło, łysienie; częstość nieznana – reakcja polekowa z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS). Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – bóle stawów; rzadko – rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często – nietrzymanie moczu, zatrzymanie moczu, uczucie parcia na pęcherz. Zaburzenia układu rozrodczego: często – zaburzenia erekcji u mężczyzn, zmniejszenie libido u obu płci; niezbyt często – brak miesiączki, powiększenie piersi, wydzielanie mleka u kobiet poza okresem karmienia, ginekomastia lub powiększenie piersi u mężczyzn; rzadko – priapizm. Ciąża i okres okołoporodowy: częstość nieznana – zespół odstawienia u noworodków. Zaburzenia ogólne i w miejscu podania: często – astenia, zmęczenie, obrzęk, gorączka. Badania diagnostyczne: bardzo często – zwiększenie stężenia prolaktyny w osoczu; często – zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, duża aktywność fosfokinazy kreatyninowej i gamma-glutamylotransferazy, duże stężenie kwasu moczowego; niezbyt często – zwiększenie całkowitego stężenia bilirubiny. Przyrost masy ciała jest istotny klinicznie i nasila się w czasie: po krótkim leczeniu (mediana trwania terapii 47 dni) zwiększenie masy ciała o ≥7% występowało bardzo często (22,2%), o ≥15% często (4,2%), a o ≥25% niezbyt często (0,8%); przy długotrwałym stosowaniu (przynajmniej 48 tygodni) przyrost o ≥7%, ≥15% i ≥25% występował bardzo często – odpowiednio u 64,4%, 31,7% i 12,3% pacjentów. Grupy szczególne: u pacjentów w podeszłym wieku z otępieniem obserwowano zwiększoną częstość zgonów oraz niepożądanych zdarzeń naczyniowo-mózgowych w porównaniu z placebo. Bardzo często występowały wtedy nieprawidłowy chód i upadki, a często – zapalenie płuc, podwyższona temperatura ciała, letarg, rumień, omamy wzrokowe i nietrzymanie moczu. W chorobie Parkinsona z psychozą polekową bardzo często stwierdzano nasilenie objawów parkinsonizmu i omamy, częściej niż po placebo. Skojarzenia z lekami normotymicznymi: łączne stosowanie z walproinianem wywołało neutropenię u 4,1% osób, przy czym czynnikiem sprzyjającym mogło być duże stężenie walproinianu w osoczu. W skojarzeniu z litem lub walproinianem częściej (>10%) występowały drżenie, suchość błony śluzowej jamy ustnej, zwiększony apetyt i przyrost masy ciała, a często również zaburzenia mowy. Postać domięśniowa o przedłużonym działaniu (embonian olanzapiny): obserwowano zespół poiniekcyjny z objawami jak przy przedawkowaniu olanzapiny – uspokojenie (od łagodnego aż do śpiączki) i (lub) stan majaczeniowy (splątanie, dezorientacja, pobudzenie, lęk, inne zaburzenia funkcji poznawczych), a także objawy pozapiramidowe, zaburzenia mowy, ataksja, agresja, zawroty głowy, osłabienie, nadciśnienie i drgawki. Częstość działań niepożądanych w miejscu wstrzyknięcia wynosiła około 8%, a najczęstszym z nich był ból (5%). Rzadko zgłaszano ropień w miejscu wstrzyknięcia.

Brak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań u kobiet w ciąży; z uwagi na ograniczone doświadczenie dopuszczalne wyłącznie, gdy spodziewane korzyści dla matki przeważają nad potencjalnym ryzykiem dla płodu. Ekspozycja w trzecim trymestrze naraża noworodki na działania niepożądane – objawy pozapiramidowe i (lub) objawy odstawienne o różnym nasileniu i czasie trwania. Obserwowano: pobudzenie, wzmożone lub obniżone napięcie, drżenie, senność, zespół zaburzeń oddechowych, zaburzenia karmienia; wskazana staranna kontrola stanu noworodków. Laktacja: przeciwwskazany – olanzapina przenika do mleka kobiecego – u niemowląt średnie narażenie w stanie stacjonarnym stanowi 1,8% dawki przyjętej przez matkę (mg/kg mc.); karmienie piersią podczas przyjmowania olanzapiny jest odradzane. Płodność: wpływ nieznany (dane przedkliniczne).

Brak badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwość wywołania senności i zawrotów głowy wymaga zachowania szczególnej ostrożności przy obsłudze maszyn, w tym prowadzeniu pojazdów. Dodatkowo, po wstrzyknięciu przez pozostałą część dnia nie należy prowadzić pojazdów ani obsługiwać urządzeń mechanicznych ze względu na ryzyko zespołu objawów poiniekcyjnego, dającego objawy przypominające przedawkowanie olanzapiny.

Dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym, jednak z nasilonym efektem pierwszego przejścia. Stężenia maksymalne w osoczu osiągane w ciągu 5–8 godzin. Po podaniu domięśniowym stężenie maksymalne w osoczu osiągane w ciągu 15–45 minut. Obecność pokarmu nie wpływa na wchłanianie. Wiązanie z białkami osocza: około 93% dla zakresu stężeń od około 7 do około 1000 ng/mL; wiąże się głównie z albuminami oraz α1-kwaśną glikoproteiną. Metabolizm wątrobowy na drodze sprzęgania i utleniania. Głównym metabolitem krążącym jest 10-N-glukuronid, który nie przenika przez barierę krew-mózg. Cytochromy CYP1A2 oraz CYP2D6 uczestniczą w tworzeniu metabolitów N-demetylowego i 2-hydroksymetylowego, które w badaniach na zwierzętach wykazały znamiennie mniejszą aktywność in vivo niż olanzapina. Aktywność farmakologiczna zależy głównie od związku macierzystego. Metabolizm zachodzi głównie poprzez bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym oraz utlenianie przez CYP1A2 i w mniejszym stopniu CYP2D6. Około 57% dawki wydalane jest z moczem, głównie w postaci metabolitów, a około 30% w kale. Średni okres półtrwania w osoczu podawany różnie, ok. 30–38 godzin; dłuższy u kobiet niż u mężczyzn. Okres półtrwania w fazie eliminacji nieco dłuższy u kobiet niż u mężczyzn (36,7 vs 32,3 godz.), a klirens zmniejszony (18,9 vs 27,3 L/godz.). U osób niepalących okres półtrwania wydłużony (38,6 vs 30,4 godz.), a klirens zmniejszony (18,6 vs 27,7 L/godz.) w porównaniu z palącymi. Klirens olanzapiny jest zwiększany przez palenie tytoniu i karbamazepinę. Postać domięśniowa o przedłużonym uwalnianiu (embonian): po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym rozpoczyna się powolne rozpuszczanie soli embonianu olanzapiny w tkance mięśniowej, co zapewnia stopniowe, ciągłe uwalnianie przez ponad 4 tygodnie. Okres półtrwania po tej postaci wynosi 30 dni, wobec 30 godzin po podaniu doustnym. Wchłanianie i eliminacja trwają około 6–8 miesięcy po ostatnim wstrzyknięciu. Osoby w podeszłym wieku: u zdrowych osób ≥65 lat okres półtrwania był przedłużony w porównaniu z młodszymi (51,8 vs 33,8 godz.), a klirens zmniejszony (17,5 vs 18,2 L/godz.). Zaburzenia czynności wątroby: w małym badaniu u 6 osób z klinicznie istotną marskością wątroby (stopień A i B wg klasyfikacji Child-Pugh) wykazano niewielki wpływ na farmakokinetykę po podaniu doustnym pojedynczej dawki 2,5–7,5 mg. U osób z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami obserwowano niewielkie zwiększenie klirensu ogólnoustrojowego i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji. Zalecana dawka początkowa 5 mg/dobę doustnie lub we wstrzyknięciu domięśniowym u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby; w umiarkowanej niewydolności wątroby dawkę zwiększać tylko z ostrożnością. Metabolizm może być wolniejszy u pacjentów płci żeńskiej, w podeszłym wieku i niepalących; przy współistnieniu więcej niż jednego z tych czynników należy rozważyć niższą dawkę początkową (np. 5 mg/dobę doustnie) i wolniejsze zwiększanie dawki. Dawkę domięśniową u osób w podeszłym wieku należy zmniejszyć o połowę. Dzieci i młodzież: farmakokinetyka u młodzieży (13–17 lat) jest podobna jak u dorosłych, choć średnia ekspozycja była o około 27% większa u młodzieży. Nie stwierdzono różnic parametrów farmakokinetycznych między rasą kaukaską, Japończykami i Chińczykami.