Pioglitazon

Doustny lek przeciwcukrzycowy z grupy tiazolidynodionów. Pochodna tiazolidynodionu stosowana w cukrzycy typu 2. Działanie może zachodzić dzięki zmniejszeniu insulinooporności. Mechanizm receptorowy: prawdopodobnie poprzez aktywację swoistych receptorów jądrowych – receptorów gamma aktywowanych przez proliferatory peroksysomów (PPAR-γ) – nasilając u zwierząt wrażliwość komórek wątroby, tkanki tłuszczowej i mięśni szkieletowych na insulinę. Zmniejsza wytwarzanie glukozy przez wątrobę i zwiększa wychwyt glukozy przez tkanki obwodowe w warunkach insulinooporności. Wg analizy metodą HOMA poprawia czynność komórek beta oraz zwiększa wrażliwość komórek na insulinę, a działanie to utrzymuje się w badaniach dwuletnich. Efekt metaboliczny: u pacjentów z cukrzycą typu 2 uzyskuje się lepsze wyrównanie glikemii na czczo i po posiłkach, związane ze zmniejszeniem stężenia insuliny w osoczu zarówno na czczo, jak i po posiłkach. Wpływ na lipidy: w większości badań klinicznych obserwowano zmniejszenie całkowitego stężenia triglicerydów i wolnych kwasów tłuszczowych w osoczu oraz zwiększenie stężenia cholesterolu HDL, przy niewielkim, klinicznie nieistotnym zwiększeniu cholesterolu LDL. Zmniejsza stężenie triglicerydów na czczo, a dzięki oddziaływaniu na triglicerydy wchłonięte i syntetyzowane przez wątrobę zmniejsza nadmiar triglicerydów po posiłku; działanie to przebiega niezależnie od wpływu na glikemię.

Cukrzyca typu 2 u dorosłych – jako lek drugiego lub trzeciego rzutu. W monoterapii, zwłaszcza u pacjentów z nadwagą, u których nie można wystarczająco kontrolować glikemii za pomocą diety i aktywności fizycznej oraz u których nie można stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję. W dwulekowej terapii doustnej: w skojarzeniu z metforminą u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii pomimo maksymalnych tolerowanych dawek metforminy w monoterapii; w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika – wyłącznie u pacjentów z nietolerancją metforminy lub gdy metformina jest przeciwwskazana, przy niewystarczającej kontroli glikemii mimo maksymalnych tolerowanych dawek sulfonylomocznika w monoterapii. W trzylekowej terapii doustnej: w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii mimo dwulekowej terapii doustnej. W skojarzeniu z insuliną: u pacjentów z niedostateczną kontrolą glikemii za pomocą insuliny, którzy nie mogą stosować metforminy ze względu na przeciwwskazania lub nietolerancję. Ocena odpowiedzi: kontrola po 3–6 miesiącach od wdrożenia leczenia (np. zmniejszenie stężenia HbA1c); przy braku wystarczającej odpowiedzi leczenie należy przerwać.

Doustnie, raz na dobę, w postaci tabletek połykanych i popijanych szklanką wody; przyjmowany w czasie posiłku lub między posiłkami. Dorośli: leczenie można rozpocząć od dawki 15 mg lub 30 mg raz na dobę; dawkę można zwiększyć do dawki maksymalnej 45 mg raz na dobę. Skojarzenie z insuliną: po rozpoczęciu leczenia można kontynuować podawanie aktualnie stosowanej dawki insuliny. W razie hipoglikemii dawkę insuliny należy zmniejszyć. Podeszły wiek: nie jest konieczna zmiana dawki; zaleca się rozpoczęcie od najmniejszej dostępnej dawki i stopniowe jej zwiększanie, szczególnie w skojarzeniu z insuliną. Zaburzenia czynności nerek: bez konieczności zmiany dawki przy klirensie kreatyniny >4 ml/min; brak danych u pacjentów dializowanych – nie stosować. Zaburzenia czynności wątroby: nie stosować. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności poniżej 18. roku życia; brak dostępnych danych.

Bezwzględne przeciwwskazania: - niewydolność serca występująca obecnie lub w wywiadzie (stopień I–IV wg klasyfikacji NYHA) - zaburzona czynność wątroby - kwasica ketonowa - rak pęcherza moczowego występujący aktualnie lub w wywiadzie - niezbadany krwiomocz Ostrożnie: - co najmniej jeden czynnik ryzyka zastoinowej niewydolności serca (przebyty zawał serca, objawowa choroba niedokrwienna serca lub podeszły wiek) – rozpoczynać od najmniejszej dawki i stopniowo zwiększać - ograniczona rezerwa sercowa - skojarzenie z insuliną – zwiększone ryzyko retencji płynów, obrzęków i niewydolności serca - jednoczesne stosowanie z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi, w tym selektywnymi inhibitorami COX-2 – ryzyko obrzęków obwodowych i niewydolności serca - podeszły wiek przy leczeniu skojarzonym z insuliną – podwyższone ryzyko ciężkiej niewydolności serca - podeszły wiek – ryzyko raka pęcherza moczowego, złamań i niewydolności serca, konieczna ocena stosunku korzyści do ryzyka - czynniki ryzyka raka pęcherza moczowego (wiek, palenie w przeszłości, narażenie na czynniki zawodowe lub chemioterapeutyki, np. cyklofosfamid, wcześniejsza radioterapia na obszar miednicy) - zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (AlAT >2,5 razy powyżej górnej granicy normy) lub inne objawy choroby wątroby – nie rozpoczynać leczenia - leczenie skojarzone z pochodną sulfonylomocznika lub insuliną – ryzyko hipoglikemii, możliwa konieczność zmniejszenia ich dawki - cukrzycowy obrzęk plamki żółtej z pogorszeniem ostrości wzroku - płeć żeńska – zwiększone ryzyko złamań kości przy długotrwałym leczeniu - zespół policystycznych jajników – możliwość wznowienia owulacji i zajścia w ciążę, konieczność przerwania leczenia przy planowaniu ciąży lub jej wystąpieniu - jednoczesne stosowanie leków hamujących (np. gemfibrozyl) lub indukujących (np. ryfampicyna) cytochrom P450 2C8 – konieczna ścisła kontrola glikemii i ewentualna modyfikacja dawki - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Inhibitory CYP2C8: jednoczesne podanie z gemfibrozylem, inhibitorem CYP2C8, powoduje trzykrotne zwiększenie AUC pioglitazonu – może być konieczne zmniejszenie dawki pioglitazonu. Grozi to nasileniem zależnych od dawki działań niepożądanych, dlatego przy skojarzeniu z gemfibrozylem dawkę pioglitazonu należy zmniejszyć, z rozważeniem ścisłego monitorowania glikemii. Induktory CYP2C8: ryfampicyna (induktor CYP2C8) zmniejsza AUC pioglitazonu o 54%; może być wtedy konieczne zwiększenie dawki pioglitazonu oraz ścisłe monitorowanie glikemii. Brak istotnych interakcji: pioglitazon nie wpływa w istotny sposób na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. Skojarzenie z pochodnymi sulfonylomocznika przypuszczalnie nie zmienia ich farmakokinetyki. Nie stwierdzono indukcji głównych izoenzymów cytochromu P450 (1A, 2C8/9, 3A4) u ludzi ani hamowania któregokolwiek z podtypów CYP450 in vitro. Nie należy więc oczekiwać interakcji z substancjami metabolizowanymi przez te enzymy, np. z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi, cyklosporyną, lekami blokującymi kanał wapniowy i inhibitorami reduktazy HMG-CoA.

Zakażenia górnych dróg oddechowych występują często, podobnie zapalenie oskrzeli często, głównie w skojarzeniu z insuliną, natomiast zapalenie zatok niezbyt często. Rak pęcherza moczowego zgłaszano niezbyt często; w doświadczeniu na zwierzętach zwiększoną częstość raka pęcherza obserwowano u szczurów, lecz nie u myszy leczonych pioglitazonem. W skojarzeniu z metforminą często występuje niedokrwistość. Zaburzenia metaboliczne: hipoglikemia, której częstość zależy od schematu – bardzo często w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, często z insuliną, a niezbyt często w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika; niezbyt często wzmożone łaknienie. Ze strony układu nerwowego często zaburzenia czucia (hipoestezja); bóle głowy często w skojarzeniu z metforminą, niezbyt często z pochodną sulfonylomocznika, zawroty głowy często z pochodną sulfonylomocznika oraz niezbyt często bezsenność. Zaburzenia oka: zaburzenia wzroku często w monoterapii i z metforminą, niezbyt często z pochodną sulfonylomocznika, zgłaszane zazwyczaj w początkowym okresie leczenia; podobnie jak przy innych lekach hipoglikemizujących, objawy te wiążą się ze zmianami stężenia glukozy we krwi wywołującymi przemijające obrzmienie i zmiany współczynnika załamania światła przez soczewkę oka. Obrzęk plamki – z częstością nieznaną. Niewydolność serca występuje często przy stosowaniu w skojarzeniu z insuliną. W kontrolowanych badaniach klinicznych częstość niewydolności serca była taka sama jak w grupach placebo, metforminy i pochodnych sulfonylomocznika, lecz zwiększała się przy skojarzeniu z insuliną. W badaniu z dołączeniem pioglitazonu do insuliny u pacjentów z współistniejącą ciężką makroangiopatią częstość ciężkiej niewydolności serca była o 1,6% większa niż w grupie placebo, bez zwiększenia śmiertelności podczas badania. Wśród leczonych pioglitazonem z insuliną większy odsetek niewydolności serca dotyczył pacjentów w wieku ≥ 65 lat niż poniżej 65 lat (9,7% wobec 4,0%); u otrzymujących insulinę bez pioglitazonu wynosił 8,2% w wieku ≥ 65 lat wobec 4,0% poniżej 65 lat. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano przypadki niewydolności serca, częściej gdy pioglitazon stosowano w skojarzeniu z insuliną oraz u pacjentów z niewydolnością serca w wywiadzie. Ze strony układu oddechowego często duszność w skojarzeniu z insuliną. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: wzdęcia często z pochodną sulfonylomocznika, niezbyt często z metforminą. Skóra: niezbyt często potliwość w skojarzeniu z pochodną sulfonylomocznika. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: złamania kości często, a także ból stawów i ból pleców często. W zbiorczej analizie randomizowanych badań z kontrolą lekiem porównawczym prowadzonych metodą podwójnie ślepej próby z udziałem 8100 pacjentów leczonych pioglitazonem i 7400 lekiem porównawczym w ciągu 3,5 roku większy odsetek złamań obserwowano u kobiet leczonych pioglitazonem (2,6%) niż otrzymujących lek porównawczy (1,7%), natomiast u mężczyzn nie stwierdzono zwiększenia (1,3% wobec 1,5%). W badaniu PROactive złamania wystąpiły u 44/870 (5,1%) kobiet leczonych pioglitazonem wobec 23/905 (2,5%) leczonych lekiem porównawczym, bez wzrostu u mężczyzn (1,7% wobec 2,1%); w badaniach postmarketingowych złamania obserwowano zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwiomocz często z metforminą, cukromocz i białkomocz niezbyt często z pochodną sulfonylomocznika. Ze strony układu rozrodczego często zaburzenia erekcji z metforminą. Zaburzenia ogólne: obrzęk bardzo często w skojarzeniu z insuliną oraz niezbyt często znużenie. Obrzęki w badaniach klinicznych zgłaszano u 6–9% leczonych pioglitazonem przez rok wobec 2–5% w grupach porównawczych (pochodne sulfonylomocznika, metformina); miały zwykle łagodne lub umiarkowane nasilenie i przerwanie leczenia nie było konieczne. Badania diagnostyczne: zwiększenie masy ciała często, zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej we krwi często w skojarzeniu z metforminą i pochodną sulfonylomocznika, zwiększenie aktywności dehydrogenazy mleczanowej niezbyt często, a zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej z częstością nieznaną. Średnie zwiększenie masy ciała w monoterapii po roku wynosiło 2–3 kg, podobnie jak w grupie pochodnej sulfonylomocznika; dołączenie pioglitazonu do metforminy dawało średnio +1,5 kg, a do pochodnej sulfonylomocznika +2,8 kg w ciągu roku. Częstość zwiększenia aktywności AlAT powyżej trzykrotnej górnej granicy normy była taka sama jak w grupie placebo, a mniejsza niż w grupach metforminy lub pochodnej sulfonylomocznika; średnia aktywność enzymów wątrobowych zmniejszała się podczas leczenia. Po wprowadzeniu leku do obrotu rzadko zgłaszano zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności hepatocytów; bardzo rzadko przypadki zgonów, jednak związek przyczynowy ze stosowaniem leku nie został ustalony. Ponadto zgłaszano zaburzenia widzenia oraz izolowane doniesienia o zaburzeniach czynności wątroby. Zaburzenia układu immunologicznego: nadwrażliwość i reakcje alergiczne z częstością nieznaną. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym anafilaksję, obrzęk naczynioruchowy i pokrzywkę.

Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania pioglitazonu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach stwierdzono hamowanie wzrostu płodu; tłumaczy się to zmniejszeniem występującej u matek hiperinsulinemii oraz pojawiającej się w ciąży zwiększonej insulinooporności, co ogranicza dostępność substratów metabolicznych koniecznych do wzrostu płodu. Znaczenie tego mechanizmu u ludzi nie jest jasne, dlatego pioglitazonu nie należy stosować w okresie ciąży. Laktacja: przeciwwskazany – obecność pioglitazonu wykazano w mleku samic szczurów w okresie laktacji; nie wiadomo, czy przenika do mleka kobiet, dlatego nie należy podawać leku kobietom karmiącym piersią. Płodność: w badaniach płodności na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na wskaźnik kopulacji, zapłodnienia czy płodności.

Nie wpływa lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci, u których wystąpiły zaburzenia wzroku, powinni jednak zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym pioglitazon wchłania się szybko, a maksymalne stężenie w osoczu występuje zazwyczaj po ok. 2 godz. całkowita biodostępność >80%. niezależne od pokarmu. proporcjonalny wzrost stężenia w zakresie dawek 2–60 mg; stan równowagi po 4–7 dniach. wielokrotne podanie nie prowadzi do kumulacji leku ani metabolitów. Dystrybucja: objętość dystrybucji ok. 0,25 l/kg; pioglitazon i jego czynne metabolity w bardzo dużym stopniu (>99%) wiązane z białkami osocza. Metabolizm: w znacznym stopniu metabolizowany w wątrobie przez hydroksylację alifatycznych grup metylenowych, głównie z udziałem izoenzymu CYP2C8, w mniejszym stopniu innych izoenzymów. spośród sześciu wykrytych metabolitów trzy (M-II, M-III, M-IV) są aktywne. pioglitazon i metabolit M-III w równym stopniu odpowiadają za działanie farmakologiczne; M-IV wykazuje działanie ok. trzykrotnie silniejsze niż pioglitazon, a działanie M-II jest minimalne. in vitro nie hamuje żadnego z podtypów CYP450; u ludzi nie stwierdzono indukcji głównych izoenzymów CYP (1A, 2C8/9, 3A4). Eliminacja: po doustnym podaniu znakowanego pioglitazonu radioaktywność wydalana głównie z kałem (55%), w mniejszym stopniu z moczem (45%). u zwierząt w kale i moczu wykrywano tylko niewielkie ilości niezmienionego pioglitazonu. średni okres półtrwania niezmetabolizowanego pioglitazonu 5–6 godz., a wszystkich czynnych metabolitów 16–23 godz. Podeszły wiek: brak różnic w parametrach farmakokinetycznych w stanie równowagi u osób >65 lat i młodszych. Zaburzenia czynności nerek: stężenie pioglitazonu i jego czynnych metabolitów w osoczu mniejsze niż przy prawidłowej czynności nerek, lecz klirens substancji macierzystej po podaniu doustnym podobny, dlatego stężenie wolnego (niezwiązanego) pioglitazonu nie zmienia się. Zaburzenia czynności wątroby: całkowite stężenie w osoczu bez zmian, lecz wzrasta objętość dystrybucji, co powoduje zmniejszenie wewnętrznego klirensu ze wzrostem frakcji niezwiązanej. Interakcje farmakokinetyczne: brak istotnego wpływu na farmakokinetykę i farmakodynamikę digoksyny, warfaryny, fenprokumonu i metforminy. jednoczesne podanie gemfibrozylu (inhibitora CYP2C8) powoduje ~trzykrotny wzrost AUC pioglitazonu – może być konieczne zmniejszenie dawki. ryfampicyna (silny induktor CYP450) zmniejsza AUC pioglitazonu o połowę – może być konieczne zwiększenie dawki.