Remimazolam

Lek psycholeptyczny, nasenny i uspokajający; benzodiazepina o działaniu sedacyjnym o bardzo krótkim czasie działania. Działanie na OUN zależne od dawki podanej dożylnie oraz od ewentualnej obecności innych produktów leczniczych. Mechanizm receptorowy: wiązanie z dużym powinowactwem do miejsc wiążących benzodiazepiny w receptorach kwasu γ-aminomasłowego typu A (GABAA); metabolit w postaci pochodnej kwasu karboksylowego (CNS7054) wykazuje ok. 300 razy mniejsze powinowactwo wobec tych receptorów. Brak wyraźnej selektywności wobec podtypów receptorów GABAA. Działanie farmakodynamiczne: głównie sedacja i hipnoza. Sedacja pojawia się już po 1–2 minutach od podania, począwszy od pojedynczych dawek bolusowych 0,05–0,075 mg/kg u zdrowych młodych osób dorosłych. Indukcja łagodnej do umiarkowanej sedacji przy stężeniach w osoczu ok. 0,2 µg/ml. Utrata świadomości przy dawkach 0,1 mg/kg (osoby w podeszłym wieku) lub 0,2 mg/kg (zdrowe młode osoby dorosłe) i przy stężeniach w osoczu ok. 0,65 µg/ml. Podczas podtrzymywania znieczulenia stężenia utrzymują się na ogół w przedziale 1 µg/ml przy jednoczesnym podaniu remifentanilu. Głębokość, czas trwania sedacji oraz wybudzenie zależne od dawki. Czas do osiągnięcia pełnej przytomności ok. 10 minut dla dawki 0,075 mg/kg. Może wywoływać amnezję następczą, dzięki której pacjenci nie pamiętają zdarzeń z przebiegu procedury.

Sedacja zabiegowa u dorosłych. Dożylna indukcja i utrzymanie znieczulenia ogólnego u dorosłych – w dawce 50 mg.

Podanie dożylne, po rekonstytucji w 0,9% roztworze chlorku sodu; przy podaniu we wlewie wymaga dodatkowo rozcieńczenia w 0,9% roztworze chlorku sodu. Dawkę dobiera się indywidualnie. Dawkowanie należy dostosowywać indywidualnie aż do osiągnięcia skutecznej dawki zapewniającej odpowiedni poziom sedacji przy minimum działań niepożądanych. W znieczuleniu dawkę opiera się na odpowiedzi pacjenta i zastosowanej premedykacji. Sedacja zabiegowa (dorośli): Bez opioidu – indukcja we wstrzyknięciu 7 mg (2,8 ml) w ciągu 1 min, następnie odczekać 2 min; podtrzymanie/dostosowanie 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s; maksymalna dawka całkowita w badaniach klinicznych 33 mg. Z opioidem – podać opioid, odczekać 1–2 min, dawka początkowa we wstrzyknięciu 5 mg (2 ml) w ciągu 1 min, odczekać 2 min; podtrzymanie 2,5 mg (1 ml) w ciągu 15 s; maksymalna dawka całkowita w badaniach klinicznych 33 mg. U osób w podeszłym wieku, w grupie III–IV wg ASA-PS lub o mniejszej masie ciała dawki zredukowane: bez opioidu i z opioidem indukcja 2,5–5 mg (1–2 ml) w ciągu 1 min, odczekać 2 min; podtrzymanie 1,25–2,5 mg (0,5–1 ml) w ciągu 15 s; maksymalna dawka całkowita w badaniach klinicznych 17,5 mg. Jako przykład dawki opioidu towarzyszącego – 50 µg fentanylu lub odpowiednio zredukowana dawka u pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych. Dawki dodatkowe: możliwe podanie w razie potrzeby wywołania lub utrzymania sedacji, przy czym przed kolejną dawką należy odczekać co najmniej 2 min, aby właściwie ocenić działanie sedacyjne. Jeśli 5 dawek w ciągu 15 min nie zapewnia właściwej sedacji, należy rozważyć dodatkowy lub inny lek sedacyjny. Znieczulenie ogólne (dorośli): Indukcja – prędkość infuzji 6 mg/min, dostosowywana do odpowiedzi pacjenta aż do klinicznych oznak początku działania znieczulenia; w razie potrzeby można ją zwiększyć do 12 mg/min. Większość dorosłych wymaga 10–40 mg. Podtrzymanie – infuzja ciągła, dawka początkowa 1 mg/min w zakresie 0,1–2,5 mg/min na podstawie osądu klinicznego. W trakcie infuzji można podać dodatkowe bolusy 6 mg w ciągu jednej minuty; w ciągu 60 min maksymalnie 3 bolusy w odstępie co najmniej 5 min. Zwykle podaje się dodatkowo opioidowe leki znieczulające. Farmakodynamika: szybki efekt sedacyjny i szybkie wybudzenie – szczyt działania 3–3,5 min po początkowym bolusie, pełny powrót przytomności po 12–14 min od ostatniej dawki.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne benzodiazepiny - niestabilna miastenia Ostrożnie: - pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat) - zaburzenia czynności oddechowej lub czynności serca - gorszy ogólny stan zdrowia - ciężkie zaburzenia czynności wątroby (silniejsze i dłuższe działanie z uwagi na zmniejszony klirens, większa podatność na depresję oddechową) - miastenia - jednoczesne stosowanie opioidów (ryzyko głębokiej sedacji, depresji oddechowej, śpiączki i zgonu) - jednoczesne stosowanie alkoholu lub innych leków hamujących OUN (nasilenie sedacji i depresji oddechowej) - przewlekłe leczenie benzodiazepinami (możliwa tolerancja na działanie sedacyjne i konieczność większych dawek) - ryzyko nadużywania i uzależnienia fizycznego - ryzyko pooperacyjnego majaczenia i zdarzeń neuropsychiatrycznych, zwłaszcza u osób w podeszłym wieku, z wcześniejszymi zaburzeniami poznawczymi, cukrzycą, zaburzeniami elektrolitowymi lub metabolicznymi - ryzyko reakcji paradoksalnych (pobudzenie, mimowolne ruchy, agresja), częstszych u osób w podeszłym wieku, przy wysokich dawkach i szybkim wstrzyknięciu - ryzyko przedłużonego działania (sedacja, opóźniony powrót orientacji) u osób w podeszłym wieku (>65 lat), w grupie III–IV wg ASA i przy wyższych dawkach w ostatniej godzinie znieczulenia

Metabolizm przez esterazy karboksylowe typu 1A (CES1A); brak badań interakcji in vivo, dostępne wyłącznie dane in vitro. Interakcje farmakodynamiczne: jednoczesne podanie z opioidami oraz substancjami hamującymi OUN (w tym alkoholem) może nasilać sedację oraz wywoływać depresję krążeniowo-oddechową. Dotyczy to m.in. pochodnych opioidów (przeciwbólowych, przeciwkaszlowych, w terapii substytucyjnej), leków przeciwpsychotycznych, innych benzodiazepin (przeciwlękowych, nasennych), barbituranów, propofolu, ketaminy, etomidatu, leków przeciwdepresyjnych o działaniu uspokajającym, starszych antagonistów receptora H1 (leków przeciwhistaminowych) oraz działających ośrodkowo leków przeciwnadciśnieniowych. Skojarzenie z opioidami grozi głęboką sedacją i depresją oddechową – konieczne monitorowanie głębokości sedacji oraz czynności oddechowej. Alkohol: przeciwwskazany – nie spożywać przez 24 h przed podaniem, gdyż może znacznie nasilić działanie sedacyjne.

Profil zależny od wskazania – sedacja zabiegowa oraz znieczulenie ogólne. W sedacji zabiegowej najczęstsze to niedociśnienie tętnicze (37,2%), depresja oddechowa (13,1%) i bradykardia (6,8%). W znieczuleniu ogólnym dominują niedociśnienie tętnicze (51%), nudności (22,1%), wymioty (15,2%) i bradykardia (12,8%). Bardzo często: niedociśnienie tętnicze; w sedacji zabiegowej także depresja oddechowa, natomiast w znieczuleniu ogólnym bradykardia, niedociśnienie tętnicze, nudności i wymioty. Termin niedociśnienie tętnicze obejmuje m.in. niedociśnienie rozkurczowe, spadek ciśnienia krwi, spadek skurczowego ciśnienia krwi oraz spadek rozkurczowego ciśnienia krwi, a w znieczuleniu ogólnym również niedociśnienie śródoperacyjne, niedociśnienie pooperacyjne, spadek średniego tętniczego ciśnienia krwi, niedociśnienie ortostatyczne oraz nietolerancję ortostatyczną. Depresja oddechowa jako pojęcie zbiorcze obejmuje hipoksję, obniżenie częstości oddechów, kwasicę oddechową, spowolnienie oddechu, duszność, zmniejszenie saturacji tlenem, nieprawidłowy szmer oddechowy, spłycenie oddechu, depresję oddechową i niewydolność oddechową. Często: w sedacji zabiegowej ból głowy, zawroty głowy, bradykardia, nudności, wymioty; w znieczuleniu ogólnym pobudzenie, ból głowy, zawroty głowy, depresja oddechowa, dreszcze oraz przedłużone działanie leku, przy czym przedłużone działanie leku obejmuje opóźnione ustąpienie znieczulenia, senność i przedłużone działanie produktu leczniczego. Niezbyt często: w sedacji zabiegowej senność, czkawka, dreszcze oraz uczucie zimna; w znieczuleniu ogólnym czkawka, glossoptoza oraz hipotermia. Częstość nieznana: reakcja anafilaktyczna. Wybrane grupy pacjentów: w sedacji zabiegowej u osób w wieku ≥65 lat w porównaniu z młodszymi częściej występowały niedociśnienie tętnicze (47,0% w porównaniu z 33,3%) i depresja oddechowa (22,8% w porównaniu z 9,0%), podobnie u pacjentów w grupie III–IV według ASA-PS niedociśnienie tętnicze (43,6% w porównaniu z 35,6%) i depresja oddechowa (17,6% w porównaniu z 11,8%) w stosunku do grupy I–II, natomiast podeszły wiek i wyższa grupa według ASA-PS nie wiązały się z wyższą częstością bradykardii. W znieczuleniu ogólnym u osób ≥65 lat częstsze były niedociśnienie tętnicze (64,2% w porównaniu z 35,4%), depresja oddechowa (11,6% w porównaniu z 5,8%) i bradykardia (19% w porównaniu z 4,5%), a w grupie III–IV według ASA-PS niedociśnienie tętnicze (70,2% w porównaniu z 32,6%), depresja oddechowa (15,7% w porównaniu z 2,4%) i bradykardia (18,1% w porównaniu do 6,9%) w stosunku do grupy I–II. Przedłużone działanie leku występowało częściej u pacjentów w wieku ≥65 lat (11% w porównaniu do 2,3%) oraz u pacjentów w grupie III–IV według ASA-PS w porównaniu z grupą I–II. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby depresję oddechową (hipoksję/zmniejszenie saturacji tlenem) stwierdzono u 2 z 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i u 1 z 3 pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.

Ciąża: dane u kobiet w ciąży ograniczone (poniżej 300 ciąż) lub brak. W badaniach na zwierzętach bez bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zapobiegawczo odradza się stosowanie w ciąży. Laktacja: ograniczone – nie ustalono, czy remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) przenikają do mleka kobiecego. Dane toksykologiczne u zwierząt wskazują na przenikanie remimazolamu i CNS7054 do mleka. Ryzyka dla noworodków i niemowląt nie da się wykluczyć, dlatego stosowanie u karmiących nie jest zalecane. Gdy podanie jest konieczne, karmienie należy przerwać na 24 h po zakończeniu podawania. Płodność: brak danych u ludzi. W badaniach na zwierzętach bez wpływu na zachowania reprodukcyjne i płodność.

Wywiera znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przed podaniem należy ostrzec pacjenta, aby nie prowadził pojazdu ani nie obsługiwał maszyn do czasu całkowitego ustąpienia działania. O momencie wypisu do domu lub powrotu do normalnej aktywności decyduje lekarz, opierając się na danych o czasie ustępowania działania pochodzących z kluczowych badań klinicznych. Przy wypisie do domu pacjent powinien otrzymać odpowiednie zalecenia i wsparcie.

Droga podania dożylna. Okres półtrwania w fazie dystrybucji (t1/2α) 0,5–2 min; objętość dystrybucji (Vz) 0,9 l/kg. Remimazolam i jego główny metabolit (CNS7054) w umiarkowanym stopniu (~90%) wiążą się z białkami osocza, głównie z albuminą. Metabolizm: estrowa cząsteczka szybko przekształcana przez wątrobowy enzym CES-1 w farmakologicznie nieaktywny metabolit – pochodną kwasu karboksylowego (CNS7054). Głównym szlakiem jest konwersja do CNS7054, który w niewielkim stopniu podlega dalszej hydroksylacji i glukuronidacji; reakcję katalizują karboksyloesterazy wątrobowe (głównie typu 1A), bez znaczącego udziału cytochromu P-450. Remimazolam ani CNS7054 nie hamują izoenzymów CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, CYP2B6 i CYP2C8. Brak indukcji głównych indukowalnych izoenzymów P-450 (1A2, 2B6, 3A4) u człowieka. In vitro inhibitory i substraty CES nie wpływały klinicznie istotnie na metabolizm remimazolamu. Transportery: remimazolam nie jest znaczącym substratem transporterów OATP1B1, OATP1B3, BCRP i MDR1 (glikoproteina P); dotyczy to również CNS7054 (badanego dla MRP2-4). CNS7054 jest natomiast substratem MDR1 i BCRP. Remimazolam i CNS7054 nie hamowały lub hamowały bardzo nieznacznie transportery OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT2, MATE1, MATE2-K, BCRP, BSEP i MDR1. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2β) 7–11 min. Symulowany okres półtrwania zależny od kontekstu po 4-godzinnej infuzji wynosi 6,6 ± 2,4 min. Klirens wysoki (68 ± 12 l/h), niezwiązany z masą ciała. U zdrowych osób co najmniej 80% dawki wydalane z moczem jako CNS7054 w ciągu 24 h; w moczu wykrywa się jedynie śladowe ilości remimazolamu. Ekspozycja proporcjonalna do dawki w zakresie 0,01–0,5 mg/kg. Szczególne grupy: wiek nie wpływa istotnie na farmakokinetykę w sedacji zabiegowej. Farmakokinetyka niezmieniona w łagodnej do schyłkowej niewydolności nerek niewymagającej dializy (w tym GFR <15 ml/min). Ciężka niewydolność wątroby obniża klirens, wydłużając proces wybudzania.