Tocylizumab

Lek immunosupresyjny z grupy inhibitorów interleukin (kod ATC L04AC07); antagonista receptora interleukiny-6 – rekombinowane humanizowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi IL-6, blokujące działanie interleukiny-6. Wiąże się swoiście z receptorami IL-6 – zarówno rozpuszczalnymi, jak i związanymi z błonami komórkowymi (sIL-6R i mIL-6R) – hamując przekazywanie sygnału obiema drogami. IL-6 jako cel działania: plejotropowa cytokina prozapalna wytwarzana przez wiele typów komórek, m.in. limfocyty T i B, monocyty i fibroblasty. Uczestniczy w licznych procesach fizjologicznych: aktywacji limfocytów T, indukcji wydzielania immunoglobulin, indukcji wytwarzania białek ostrej fazy w wątrobie oraz stymulacji hematopoezy. Bierze też udział w patogenezie chorób zapalnych, osteoporozy i chorób nowotworowych. Efekty farmakodynamiczne: szybkie zmniejszenie stężenia CRP, OB, surowiczego amyloidu A (SAA) i fibrynogenu. Zgodnie z działaniem na białka ostrej fazy – zmniejszenie liczby płytek krwi (nieprzekraczające granic normy). Zwiększenie stężenia hemoglobiny wskutek osłabienia stymulującego wpływu IL-6 na wytwarzanie hepcydyny, co zwiększa dostępność żelaza. Stężenie CRP obniża się do wartości w granicach normy już w drugim tygodniu leczenia i utrzymuje na tym poziomie do końca terapii. Po podaniu zdrowym ochotnikom bezwzględna liczba granulocytów obojętnochłonnych zmniejsza się do wartości najniższych w ciągu 2–5 dni, a następnie powraca do wartości wyjściowych w sposób zależny od dawki.

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS): w skojarzeniu z metotreksatem (MTX) – u dorosłych z czynnym, postępującym RZS o ciężkim nasileniu, nieleczonych dotychczas MTX; u dorosłych z czynnym RZS o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na leczenie lub nietolerancję dotychczasowego leczenia jednym lub kilkoma lekami przeciwreumatycznymi modyfikującymi przebieg choroby (DMARDs) lub inhibitorami czynnika martwicy nowotworu (anti-TNF). W tych wskazaniach dopuszczalna monoterapia w przypadku nietolerancji metotreksatu lub gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Zmniejsza szybkość postępu uszkodzenia stawów mierzonego radiologicznie oraz poprawia sprawność fizyczną przy podawaniu łącznym z metotreksatem. Młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów o początku uogólnionym (uMIZS): czynne uMIZS u pacjentów w wieku 1 rok i starszych, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ) i kortykosteroidami systemowymi; w monoterapii (przy nietolerancji MTX oraz gdy leczenie MTX nie jest wskazane) lub w skojarzeniu z MTX. Wielostawowe młodzieńcze idiopatyczne zapalenie stawów (wMIZS): w skojarzeniu z MTX – wMIZS (czynnik reumatoidalny pozytywny lub negatywny oraz postać nielicznostawowa, rozszerzająca) u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat, u których stwierdzono niewystarczającą odpowiedź na wcześniejsze leczenie MTX; w monoterapii przy nietolerancji metotreksatu lub gdy kontynuacja leczenia metotreksatem nie jest wskazana. Olbrzymiokomórkowe zapalenie tętnic (GCA): leczenie GCA u dorosłych pacjentów.

Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych. Jednoczesne podanie pojedynczej dawki 10 mg/kg mc. z metotreksatem 10–25 mg raz na tydzień nie wpływało w sposób klinicznie istotny na ekspozycję na metotreksat. Analizy farmakokinetyki populacyjnej nie wykazały wpływu metotreksatu, NLPZ ani glikokortykosteroidów na klirens tocilizumabu w RZS. W olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic skumulowana dawka kortykosteroidów nie wpływała na ekspozycję na tocilizumab. Mechanizm interakcji z enzymami cytochromu P450: ekspresja wątrobowych enzymów CYP450 jest hamowana przez cytokiny prozapalne, takie jak IL-6, dlatego silne hamowanie cytokin przez tocilizumab może odwrócić ten efekt i zwiększyć aktywność CYP450. In vitro w ludzkich hepatocytach IL-6 zmniejsza ekspresję CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, a tocilizumab normalizuje ekspresję tych enzymów. W RZS po tygodniu od pojedynczej dawki tocilizumabu stężenie symwastatyny (CYP3A4) zmniejszyło się o 57%, do poziomu porównywalnego lub nieco wyższego niż u zdrowych ochotników. Konsekwencje kliniczne: przy rozpoczynaniu i kończeniu leczenia należy monitorować chorych przyjmujących leki metabolizowane przez CYP3A4, CYP1A2 lub CYP2C9 o indywidualnie dobieranej dawce – m.in. metyloprednizolon, deksametazon (z ryzykiem zespołu odstawienia sterydów), atorwastatynę, blokery kanału wapniowego, teofilinę, fenprokumon, warfarynę, fenytoinę, cyklosporynę lub benzodiazepiny – gdyż może być konieczne zwiększenie ich dawek dla utrzymania efektu terapeutycznego. Z uwagi na długi okres półtrwania wpływ tocilizumabu na aktywność CYP450 może utrzymywać się kilka tygodni po odstawieniu.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należały: zakażenia górnych dróg oddechowych, zapalenie jamy nosowej i gardła, ból głowy, nadciśnienie tętnicze i zwiększenie aktywności AlAT. Do najcięższych działań niepożądanych należały ciężkie zakażenia, powikłania zapalenia uchyłków jelita oraz reakcje nadwrażliwości. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: bardzo często zakażenie górnych dróg oddechowych; często zapalenie podskórnej tkanki łącznej, zapalenie płuc, opryszczka wargowa, półpasiec; niezbyt często zapalenie uchyłków jelita. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często leukopenia, neutropenia, hipofibrynogenemia. Zaburzenia układu immunologicznego: rzadko anafilaksja (ze skutkiem śmiertelnym). Zaburzenia endokrynologiczne: niezbyt często niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: bardzo często hipercholesterolemia; niezbyt często hipertriglicerydemia. Zaburzenia układu nerwowego: często ból głowy, zawroty głowy. Zaburzenia oka: często zapalenie spojówek. Zaburzenia naczyniowe: często nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia układu oddechowego: często kaszel, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: często ból brzucha, owrzodzenie jamy ustnej, zapalenie błony śluzowej żołądka; niezbyt często zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wrzód żołądka. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: rzadko polekowe uszkodzenie wątroby, zapalenie wątroby, żółtaczka; bardzo rzadko niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka, świąd, pokrzywka; rzadko zespół Stevensa-Johnsona. Rzadko zgłaszano przypadki występowania zespołu Stevensa-Johnsona po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: niezbyt często kamica nerkowa. Zaburzenia ogólnoustrojowe i odczyny w miejscu podania: bardzo często reakcja w miejscu wstrzyknięcia; często obrzęk obwodowy, reakcje nadwrażliwości. Badania diagnostyczne: często zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych, zwiększenie masy ciała, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Zakażenia. Zgłoszone ciężkie zakażenia, niektóre zakończone zgonem, obejmowały czynną gruźlicę, która może obejmować płuca lub być zlokalizowana poza płucami, inwazyjne zakażenia płuc, w tym kandydozę, grzybicę kropidlakową, kokcydioidomikozę i zakażenie Pneumocystis jirovecii, zapalenie płuc, zapalenie podskórnej tkanki łącznej, półpasiec, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit, zapalenie uchyłków jelita, sepsę i bakteryjne zapalenie stawów. Zgłaszano również przypadki zakażeń oportunistycznych. Choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzona czynność płuc może zwiększać ryzyko rozwoju zakażeń. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc (w tym zapalenie płuc i zwłóknienie płuc), które w niektórych przypadkach zakończyły się zgonem. Perforacja przewodu pokarmowego. Przypadki perforacji przewodu pokarmowego u leczonych pacjentów pierwotnie zgłaszano jako powikłania zapalenia uchyłków jelita, włączając uogólnione ropne zapalenie otrzewnej, perforację w obrębie dolnego odcinka przewodu pokarmowego, przetokę i ropień. W trakcie 6-miesięcznych kontrolowanych badań klinicznych całkowita częstość perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych tocilizumabem wynosiła 0,26 na 100 pacjentolat. Reakcje związane z infuzją. W 6-miesięcznych kontrolowanych badaniach klinicznych zdarzenia niepożądane związane z infuzją (wybrane zdarzenia występujące w ciągu 24 godzin od wlewu produktu) zgłoszono u 6,9 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w dawce 8 mg/kg w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD i u 5,1 % pacjentów otrzymujących placebo w skojarzeniu z lekami z grupy DMARD. Zdarzenia zgłaszane w trakcie podawania wlewu dożylnego obejmowały głównie epizody nadciśnienia; zdarzenia zgłaszane w ciągu 24 godzin od zakończenia podawania wlewu obejmowały ból głowy i reakcje skórne (wysypka, pokrzywka). Zdarzenia te nie wymagały zmiany leczenia. Reakcje anafilaktyczne i nadwrażliwość. Częstość reakcji anafilaktycznych była kilkakrotnie wyższa w przypadku dawki 4 mg/kg w porównaniu do dawki 8 mg/kg. Klinicznie istotne reakcje nadwrażliwości związane z podawaniem tocilizumabu i wymagające przerwania podawania leku zgłoszono ogółem u 56 na 4 009 leczonych pacjentów (1,4 %) w ramach badań klinicznych kontrolowanych i otwartych; reakcje te zazwyczaj obserwowano podczas drugiego do piątego wlewu dożylnego tocilizumabu. Po uzyskaniu pozwolenia na dopuszczenie do obrotu zgłaszano występowanie śmiertelnych przypadków anafilaksji w czasie leczenia z dożylnym podawaniem tocilizumabu. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia (postać podskórna). Reakcje w miejscu wstrzyknięcia były częstsze w grupie otrzymującej lek podskórnie w porównaniu z częstością reakcji w grupie otrzymującej lek dożylnie, w której podawano podskórnie placebo. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia (jak rumień, świąd, ból i krwiak) miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Większość z nich ustępowała bez leczenia i bez konieczności odstawienia leczenia. Nieprawidłowości laboratoryjne. W czasie rutynowego monitorowania laboratoryjnego w okresie 6-miesięcznej fazy kontrolowanej badania klinicznego u 2,9 % pacjentów w przypadku cotygodniowego przyjmowania dawki podskórnej wystąpiło zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych poniżej 1 × 109/l. U odpowiednio 6,5 % i 1,4 % pacjentów wystąpił wzrost aktywności AlAT lub AspAT ≥ 3 × GGN. U 19 % pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie stężenia cholesterolu całkowitego > 6,2 mmol/l (240 mg/dl), z czego u 9 % pacjentów zarejestrowano trwałe podwyższenie LDL do ≥ 4,1 mmol/l (160 mg/dl). Zwiększenie aktywności AlAT/AspAT > 5 × GGN stwierdzono u 0,7 % pacjentów otrzymujących tocilizumab w monoterapii oraz u 1,4 % pacjentów przyjmujących tocilizumab w skojarzeniu z DMARD, przy czym u większości z tych chorych na stałe przerwano leczenie tocilizumabem. Zwiększone stężenia parametrów lipidowych ulegały normalizacji po wdrożeniu leczenia obniżającego stężenia lipidów. U dzieci i młodzieży z MIZS. Działania niepożądane obserwowane u pacjentów z uMIZS były na ogół podobne pod względem rodzaju do działań obserwowanych u pacjentów z RZS. Profil bezpieczeństwa obserwowany u pacjentów z wMIZS był zgodny ze znanym profilem bezpieczeństwa tocilizumabu z wyjątkiem reakcji w miejscu wstrzyknięcia, które występowały częściej u pacjentów z wMIZS po otrzymaniu tocilizumabu we wstrzyknięciu podskórnym w porównaniu z dorosłymi pacjentami z RZS.

Brak wystarczających danych klinicznych dotyczących stosowania tocilizumabu u kobiet w ciąży. W badaniach na zwierzętach wykazano zwiększone ryzyko spontanicznego wystąpienia poronienia, śmierci zarodka lub płodu przy podawaniu dużych dawek. Potencjalne ryzyko dla człowieka nie jest znane. Nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia i do 3 miesięcy po zakończeniu leczenia. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy tocilizumab przenika do mleka kobiecego. Nie badano przenikania tocilizumabu do mleka u zwierząt. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź kontynuacji lub przerwaniu leczenia należy podejmować, mając na uwadze korzyści dla dziecka karmionego piersią oraz korzyści leczenia dla pacjentki. Płodność: dostępne dane niekliniczne nie wskazują na istnienie wpływu leczenia tocilizumabem na płodność.

Tocilizumab ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; możliwe zawroty głowy.

Mechanizm i charakter eliminacji: rekombinowane przeciwciało monoklonalne skierowane przeciw receptorowi interleukiny-6; eliminacja nieliniowa, będąca połączeniem klirensu liniowego i eliminacji opisanej równaniem Michaelisa-Menten, przy czym część nieliniowa prowadzi do zwiększenia ekspozycji w stopniu większym niż proporcjonalny do dawki. Parametry farmakokinetyczne nie zmieniają się w czasie; klirens całkowity zależy od stężenia w surowicy, przez co okres półtrwania również jest zależny od stężenia. Brak związku pomiędzy klirensem pozornym a obecnością przeciwciał przeciwlekowych. Klirens: klirens całkowity zależy od stężenia i jest sumą klirensu liniowego i nieliniowego; klirens liniowy ok. 9,5 ml/h; przy niskich stężeniach główną rolę odgrywa zależny od stężenia klirens nieliniowy, a po wysyceniu tego szlaku (przy wyższych stężeniach) klirens staje się liniowy. U dzieci i młodzieży klirens liniowy wyniósł 5,7 ml/h w populacji dzieci i młodzieży z młodzieńczym idiopatycznym zapaleniem stawów o początku uogólnionym (uMIZS). U pacjentów z GCA klirens liniowy wyniósł 6,7 ml/h. Dystrybucja: u chorych na RZS objętość dystrybucji w stanie równowagi ok. 7,07 l; w uMIZS ok. 4,01 l; w wMIZS ok. 4,0 l; w GCA ok. 7,46 l. Okres półtrwania (zależny od stężenia): po podaniu dożylnym eliminacja jest dwufazowa, a dla dawki 8 mg/kg mc. co 4 tyg. efektywny t½ zmniejsza się wraz z malejącym stężeniem podczas przerwy między podaniami i wynosi od 18 do 6 dni. Po podaniu podskórnym w RZS zależny od stężenia pozorny t½ wynosi do 13 dni dla dawki 162 mg podawanej co tydzień i 5 dni dla dawki 162 mg podawanej co drugi tydzień w stanie równowagi; w uMIZS do 14 dni zarówno dla schematu QW, jak i Q2W; w wMIZS do 10 dni u pacjentów o masie ciała ≥ 30 kg (162 mg podskórnie Q2W). W GCA w stanie stacjonarnym efektywny t½ wahał się od 18,3 do 18,9 dni dla dawki raz w tygodniu oraz od 4,2 do 7,9 dnia dla dawki raz na dwa tygodnie, a przy wysokich stężeniach, gdy przeważa klirens liniowy, oszacowano t½ ok. 32 dni. Wchłanianie po podaniu podskórnym: w RZS tmax ok. 2,8 dnia, biodostępność 79%; w uMIZS t½ wchłaniania ok. 2 dni, biodostępność 95%; w wMIZS t½ wchłaniania ok. 2 dni, biodostępność 96%; w GCA t½ wchłaniania ok. 4 dni, biodostępność 0,8, mediana Tmax 3 dni (dawka raz w tygodniu) i 4,5 dnia (raz na dwa tygodnie). Wpływ masy ciała: wartości AUC, Cmin i Cmax rosną wraz z masą ciała, a przy masie ≥ 100 kg ekspozycja jest większa niż średnia dla całej populacji pacjentów. W populacjach dziecięcych (uMIZS, wMIZS) wielkość ciała jest jedyną współzmienną mającą dostrzegalny wpływ na farmakokinetykę, włączając fazę eliminacji i wchłaniania, dlatego dawkowanie ustala się z uwzględnieniem masy ciała. W GCA większą ekspozycję notowano u pacjentów o niższej masie – dla dawki tygodniowej średnie stężenie w osoczu było o 51% wyższe, a dla dawki co dwa tygodnie o 129% wyższe u pacjentów o masie ciała mniejszej niż 60 kg względem ważących 60–100 kg. Ograniczenie dawki maksymalnej: krzywa odpowiedzi na dawkę spłaszcza się przy większej ekspozycji, przez co dalszy przyrost stężenia daje mniejszy przyrost skuteczności; przy dawce > 800 mg nie wykazano istotnej klinicznie poprawy, dlatego nie zaleca się dawki przekraczającej 800 mg na infuzję. Populacyjne różnice ekspozycji: w populacji GCA notowano do 50% wyższe stężenia względem przeciętnych stężeń w populacji RZS; przyczyny są nieznane, a różnicom farmakokinetycznym nie towarzyszą istotne różnice farmakodynamiczne, więc ich znaczenie kliniczne jest nieznane. Niewydolność nerek: nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę; łagodne zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny wg równania Cockrofta-Gaulta) nie powodowały zmian farmakokinetyki; u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (klirens kreatyniny 30–59 ml/min) nie odnotowano wpływu na ekspozycję. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Niewydolność wątroby: nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę. Wiek, płeć, rasa: w RZS i GCA wiek, płeć i rasa nie miały wpływu na farmakokinetykę.