Fenylefryna

Sympatykomimetyk, amina α-adrenergiczna (agonista receptorów α1); należy do grupy α-sympatykomimetyków z wyraźnymi właściwościami zapobiegającymi przekrwieniom. Działa głównie poprzez bezpośredni wpływ na receptory alfa-adrenergiczne. Sympatykomimetyk o głównie bezpośrednim działaniu na receptory adrenergiczne, o przeważającej aktywności alfa-adrenergicznej, bez istotnego działania stymulującego OUN w zwykłych dawkach. Selektywność wobec α1: silny lek zwężający naczynia, działający prawie wyłącznie poprzez pobudzenie receptorów alfa1-adrenergicznych. Selektywne działanie na receptory α1 potwierdzono w badaniach na zwierzętach – np. bunazozyna, silny bloker receptorów α1, antagonizuje wywołane fenylefryną obkurczanie tętnic w oku królika. Wpływ na receptory beta: w dawkach terapeutycznych nie wywiera istotnie stymulującego działania na receptory beta1 serca, jednak znaczna aktywacja tych receptorów może nastąpić po podaniu większych dawek. Nie stymuluje receptorów beta-adrenergicznych oskrzeli ani naczyń obwodowych (beta2). Mechanizm molekularny: działanie alfa-adrenergiczne wynika z hamowania produkcji cyklicznego AMP (cAMP) przez hamowanie cyklazy adenylowej, natomiast działanie beta-adrenergiczne – ze stymulacji aktywności cyklazy adenylowej. Komponenta pośrednia: wykazuje również działanie pośrednie, uwalniając norepinefrynę z miejsc magazynowania. Bezpośrednio pobudza receptory α-adrenergiczne w ścianie naczyń, powodując ich skurcz oraz zmniejszenie obrzęku i przekrwienia błony śluzowej nosa. Profil hemodynamiczny: działanie presyjne słabsze niż noradrenaliny, lecz dłuższe; po wstrzyknięciu wywołuje obwodowe zwężenie naczyń i wzrost ciśnienia tętniczego, a także odruchową bradykardię; zmniejsza przepływ krwi w skórze i nerkach. Wydajność serca nieznacznie zmniejszona, opór obwodowy znacznie zwiększony; czas krążenia nieco wydłużony, ciśnienie żylne nieznacznie zwiększone; większość naczyń zwężona – przepływ nerkowy, trzewny, skórny i w kończynach zmniejszony, przepływ wieńcowy zwiększony; naczynia płucne zwężone, a ciśnienie tętnicze w płucach wzrasta. Zwężeniu naczyń tętniczych towarzyszy zwężenie naczyń żylnych, co powoduje wzrost ciśnienia krwi i odruchową bradykardię. Silne zwężenie naczyń tętniczych zwiększa opór frakcji wyrzutowej komór (obciążenie następcze), co zmniejsza pojemność minutową serca – mniej widoczne u osób zdrowych, ale może ulec zaostrzeniu w przypadku wcześniejszej niewydolności serca. Działanie okulistyczne (miejscowe): efekt rozszerzający źrenicę i obniżający ciśnienie wewnątrzgałkowe przy większym stężeniu (2,5–10%) polega na działaniu na mięśnie oka. Przy niższych stężeniach wykorzystywane jest działanie zapobiegające przekrwieniom w stanach podrażnienia oka i błony śluzowej nosa.

Niedociśnienie tętnicze u dorosłych w przebiegu znieczulenia podpajęczynówkowego, zewnątrzoponowego lub ogólnego. Okulistyka: krótkotrwałe rozszerzenie źrenicy do badania dna oka, zwłaszcza jego obwodowej części, oraz po operacjach okulistycznych; zapobieganie i przerywanie tylnych zrostów tęczówki w zapaleniu jagodówki; diagnostyka zapalenia spojówki współistniejącego z zapaleniem tęczówki i ciała rzęskowego. Doraźne łagodzenie obrzęku błony śluzowej nosa w przeziębieniu, grypie lub alergicznym zapaleniu błony śluzowej nosa (katar sienny).

Podanie pozajelitowe (dorośli). Podskórnie lub domięśniowo 2–5 mg fenylefryny, a w razie konieczności i zależnie od odpowiedzi na leczenie kolejne dawki 1–10 mg. Dożylnie w bolusie zwykle 50 µg, dawka może być powtarzana aż do uzyskania pożądanego działania; w ciężkim niedociśnieniu tętniczym dawkę można zwiększyć, jednak nie przekraczając 100 µg w jednym bolusie. Roztwór 0,1 mg/mL przeznaczony do powolnego wstrzyknięcia dożylnego w bolusie lub dożylnego wlewu. Wlew dożylny ciągły. Dawka początkowa 25–50 µg/min; dawkę można zwiększać lub zmniejszać tak, aby utrzymać skurczowe ciśnienie krwi zbliżone do wartości prawidłowej; dawki od 25 do 100 µg/min są zazwyczaj skuteczne. Do wlewu 8,2 mg fenylefryny rozcieńcza się w 500 mL glukozy 50 mg/mL (5%) lub chlorku sodu 9 mg/mL (0,9%). Podanie do worka spojówkowego. Zwykle 1 kropla do każdego oka 1–2 razy na dobę; podawanie przez okres dłuższy niż 5 dni wyłącznie pod kontrolą lekarza. Podanie doustne (dorośli i młodzież >12 lat). 1 kapsułka co 4–6 godzin, maksymalnie 4 kapsułki na dobę. Nie stosować dłużej niż 7 dni bez porady lekarskiej. Zaburzenia czynności nerek. Może być konieczne zastosowanie mniejszych dawek. Zaburzenia czynności wątroby. W marskości wątroby może być konieczne zastosowanie większych dawek. Pacjenci w podeszłym wieku. Zachować ostrożność. Dla postaci doustnej nie ma potrzeby zmniejszania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylefryny u dzieci; brak dostępnych danych. Postać doustna nie do stosowania u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dla podania okulistycznego przeciwwskazana u dzieci w wieku poniżej 12 lat, a wobec braku danych dotyczących wieku 12–18 lat stosowanie u tych pacjentów nie jest zalecane. Sposób podania. Podawana wyłącznie przez fachowy personel medyczny z odpowiednim przeszkoleniem i doświadczeniem.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciężkie nadciśnienie tętnicze lub choroba naczyń obwodowych, z ryzykiem niedokrwienia, zgorzeli lub zakrzepicy naczyniowej - ciężka nadczynność tarczycy - nadwrażliwość na inne aminy sympatykomimetyczne - zaburzenia rytmu serca - choroba wieńcowa - zaburzenia krążenia mózgowego - guz chromochłonny nadnerczy - cukrzyca - jaskra z zamkniętym kątem przesączania - rozrost gruczołu krokowego - jednoczesne stosowanie inhibitorów MAO lub okres 14 dni od ich odstawienia, ze względu na ryzyko napadowego nadciśnienia i możliwej śmiertelnej hipertermii - ciąża i karmienie piersią - suche zapalenie błony śluzowej nosa - wiek poniżej 12 lat, z uwagi na notowane ciężkie ogólnoustrojowe działania niepożądane Ostrożnie: - nadciśnienie tętnicze - tętniak - niekontrolowana nadczynność tarczycy - przewlekła choroba serca - bradykardia - częściowy blok serca - tachykardia - dławica piersiowa, którą fenylefryna może wywołać lub zaostrzyć u osób z chorobą wieńcową lub dławicą w wywiadzie - nieciężka obwodowa niewydolność naczyniowa - miażdżyca, podeszły wiek oraz zaburzenia krążenia mózgowego lub wieńcowego, z powodu możliwego zmniejszenia pojemności minutowej serca - ciężka niewydolność serca lub wstrząs kardiogenny, gdyż skurcz naczyń może nasilić niewydolność serca - ryzyko martwicy tkanek w razie wynaczynienia podczas wstrzykiwania - jaskra, zwłaszcza z wąskim kątem przesączania, ze względu na szkodliwe rozszerzenie źrenicy - zaawansowane stwardnienie tętnic - wiek od 12 do 18 lat, z uwagi na brak wystarczającego doświadczenia klinicznego - zespół Raynauda - zarostowa choroba naczyń - niewydolność oddechowa lub astma oskrzelowa - jednoczesne przyjmowanie antagonistów receptorów β-adrenergicznych

Wchłanianie przez błony śluzowe sprawia, że interakcje mogą wystąpić także po podaniu miejscowym (do oka lub nosa). Dotyczy to zwłaszcza chorych otrzymujących inhibitory MAO (w tym odwracalne – RIMA). Skojarzenia przeciwwskazane: nieselektywne inhibitory MAO (iproniazyd, nialamid) – ryzyko napadowego nadciśnienia tętniczego i potencjalnie śmiertelnej hipertermii; z uwagi na długi czas działania interakcja możliwa nawet 15 dni po odstawieniu inhibitora MAO; pośrednio działające sympatykomimetyki (efedryna, metylofenidat, pseudoefedryna) – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego; alfa-sympatykomimetyki podawane doustnie i (lub) donosowo (etylefryna, midodryna, nafazolina, oksymetazolina, synefryna, tetryzolina, tuaminoheptan, tymazolina) – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego. Skojarzenia niewskazane: dopaminergiczne alkaloidy sporyszu (bromokryptyna, kabergolina, lizuryd, pergolid) – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego; zwężające naczynia alkaloidy sporyszu (dihydroergotamina, ergotamina, metyloergometryna, metysergid) – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego; linezolid – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego; trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne (dezypramina, imipramina, nortryptylina) – ryzyko napadowego nadciśnienia z możliwością zaburzeń rytmu serca (hamowanie wnikania adrenaliny lub noradrenaliny do włókien współczulnych); noradrenergiczno-serotoninergiczne leki przeciwdepresyjne (milnacypran, wenlafaksyna) – ten sam mechanizm i ryzyko napadowego nadciśnienia z zaburzeniami rytmu serca; selektywne inhibitory MAO typu A (moklobemid, toloksaton) – ryzyko zwężenia naczyń i (lub) przełomu nadciśnieniowego. Guanetydyna i produkty pokrewne – znaczny wzrost ciśnienia krwi wskutek nadreaktywności; przy braku możliwości uniknięcia skojarzenia stosować ostrożnie mniejsze dawki sympatykomimetyku. Odmiennie wg innej charakterystyki fenylefryna może osłabiać hipotensyjne działanie guanetydyny, mekamylaminy, metylodopy i rezerpiny. Glikozydy nasercowe i chinidyna – zwiększone ryzyko zaburzeń rytmu serca. Halogenowe wziewne środki znieczulające (desfluran, enfluran, halotan, izofluran, metoksyfluran, sewofluran) – ryzyko okołooperacyjnego przełomu nadciśnieniowego i arytmii. W kontekście znieczulenia wziewnego (m.in. cyklopropan, halotan) przewaga bezpośredniego działania alfa-agonistycznego sprawia, że fenylefryna użyta jako lek presyjny rzadziej niż adrenalina czy noradrenalina wywołuje migotanie komór, mimo to konieczna jest ostrożność. Inne opisane interakcje: jednoczesne stosowanie z indometacyną, antagonistami receptorów β-adrenergicznych lub metylodopą może wywołać przełom nadciśnieniowy. Fenylefryna może nasilać działanie antycholinergiczne trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych. Może dojść do nasilenia sercowo-naczyniowego działania jednocześnie podanych: inhibitorów MAO, trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, a także insuliny, atropiny i propranololu. Skojarzenia wymagające ostrożności: leki oksytotyczne – nasilenie działania presyjnego amin sympatykomimetycznych, przez co niektóre leki pobudzające skurcze macicy mogą powodować ciężkie, trwałe nadciśnienie tętnicze i udar w okresie poporodowym. Ponadto nie należy stosować jednocześnie z innymi lekami zawierającymi sympatykomimetyki.

Większość działań niepożądanych zależy od dawki i wynika z oczekiwanego profilu farmakodynamicznego. Do najczęstszych należą: bradykardia, epizody nadciśnienia tętniczego, nudności i wymioty; nadciśnienie tętnicze występuje częściej po dużych dawkach. Serce i naczynia: odruchowa bradykardia, zaburzenia rytmu serca, tachykardia, zatrzymanie akcji serca, ból dławicowy, kołatanie serca, niedokrwienie mięśnia sercowego (częstość nieznana); krwotok mózgowy, nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze z zawrotami głowy, omdlenie, uderzenia gorąca, chłód skóry, bladość (częstość nieznana). Nadmierna reakcja presyjna może powodować przedłużony wzrost ciśnienia tętniczego. Ogólnoustrojowe działania niepożądane obserwowano po zastosowaniu w postaci kropli ocznych (szczególnie o stężeniu 10%) lub kropli do nosa. U niemowląt i dzieci po kroplach ocznych 10% opisywano nadciśnienie oraz nadciśnienie z obrzękiem płuc, a także nadciśnienie z zaburzeniami rytmu u dziecka i u osoby dorosłej. Opisano też serię pacjentów z ogólnoustrojowymi reakcjami sercowo-naczyniowymi, w tym zakończonymi zgonem zawałami mięśnia sercowego, po zastosowaniu roztworów fenylefryny 10% do oka. Układ oddechowy: duszność, obrzęk płuc (częstość nieznana). W populacji dzieci i młodzieży obrzęk płuc – częstość nieznana. Układ nerwowy: ból głowy, mrowienie, uczucie pełnej głowy, nerwowość, bezsenność, parestezje, drżenie (częstość nieznana). Wg innego źródła drżenia, zawroty i bóle głowy określono jako bardzo rzadkie. Zaburzenia psychiczne: euforia, pobudzenie, niepokój, stany psychotyczne, stan splątania (częstość nieznana); wg innego źródła jako bardzo rzadkie: lęk, niepokój, nerwowość, bezsenność, rozdrażnienie, omamy. Opisywano halucynacje i urojenia paranoidalne po nadmiernym stosowaniu aerozolu do nosa zawierającego fenylefrynę 0,5%. Manię obserwowano po dużych dawkach doustnych. Oko: rozszerzenie źrenic, nasilenie istniejącej jaskry zamkniętego kąta (częstość nieznana). Podanie do oka może uwalniać ziarna barwnika z tęczówki, zwłaszcza przy dużych dawkach u osób w podeszłym wieku. Zmętnienie rogówki może wystąpić przy pozbawionym lub uszkodzonym nabłonku rogówki. Po zastosowaniu ocznych postaci obkurczających opisywano ostre i przewlekłe zapalenie spojówek, przy czym zapalenie ustępowało niekiedy dopiero po kilku tygodniach. Opisano także zapalenie skórno-spojówkowe po kroplach ocznych. Przewód pokarmowy: wymioty, nadmierne wydzielanie śliny, nudności (częstość nieznana); wg innego źródła jako częste: nudności, wymioty, zaburzenia trawienia. Metabolizm: nieprawidłowy metabolizm glukozy (częstość nieznana); wg innego źródła częsty jadłowstręt. Skóra: nadmierne pocenie się, gęsia skórka, bladość skóry (częstość nieznana); wg innego źródła jako rzadkie: świąd, pokrzywka, bladość powłok. Układ immunologiczny: nadwrażliwość (częstość nieznana); wg innego źródła rzadko reakcje alergiczne i nadwrażliwości aż do objawów wstrząsu anafilaktycznego i skurczu oskrzeli. Opisano krzyżową nadwrażliwość na fenylefrynę u pacjenta uczulonego na pseudoefedrynę. Nerki i drogi moczowe: trudności w oddawaniu moczu, zatrzymanie moczu (częstość nieznana). Mięśnie: osłabienie mięśni (częstość nieznana). Miejsce podania: martwica skóry z wynaczynieniem w miejscu podania (częstość nieznana). Substancja działa drażniąco i może powodować miejscowy dyskomfort w miejscu podania, a wynaczynienie iniekcji może prowadzić do miejscowej martwicy tkanek. Nadmierne lub przedłużone stosowanie kropli do nosa może prowadzić do przekrwienia z odbicia. U osób w podeszłym wieku ryzyko toksyczności fenylefryny jest zwiększone. Ponieważ substancję często stosuje się w oddziałach intensywnej terapii u pacjentów z niedociśnieniem i wstrząsem, część zgłaszanych poważnych zdarzeń niepożądanych i zgonów prawdopodobnie wiąże się z chorobą podstawową, a nie ze stosowaniem fenylefryny.

Bezpieczeństwa stosowania w ciąży nie ustalono; dane dotyczące stosowania fenylefryny u kobiet w ciąży są ograniczone lub ich brak. Badania na zwierzętach dotyczące wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka i płodu, przebieg porodu i rozwój pourodzeniowy oraz toksyczność reprodukcyjną są niewystarczające, a potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Zależnie od postaci i drogi podania – w postaci iniekcji stosowanie w ciąży jest możliwe, zgodnie ze wskazaniami; jednak generalnie nie zaleca się stosowania w ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku innych postaci stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane ze względu na brak wystarczających danych. Ryzyko dla płodu: podanie w późnej ciąży lub podczas porodu może potencjalnie powodować niedotlenienie płodu i bradykardię. Stosowanie może zmniejszać przepływ krwi przez łożysko, co grozi niedotlenieniem płodu. Szczególnie niebezpieczne u pacjentek ze stanem przedrzucawkowym w wywiadzie. Skojarzenie z niektórymi lekami pobudzającymi skurcze macicy może powodować ciężkie nadciśnienie tętnicze. Laktacja: przeciwwskazany – fenylefryna/metabolity przenikają do mleka ludzkiego w ilości mogącej oddziaływać na noworodki/niemowlęta karmione piersią. Podawanie matce leków zwężających naczynia naraża dziecko na ryzyko zaburzeń sercowo-naczyniowych i neurologicznych. Decyzję o przerwaniu karmienia lub podawania podejmuje się indywidualnie, uwzględniając korzyści dla dziecka i matki; po jednorazowym podaniu bolusa w trakcie porodu karmienie piersią jest możliwe. W innych postaciach stosowanie w okresie laktacji jest przeciwwskazane ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa. Płodność: brak dostępnych danych dotyczących płodności po zastosowaniu fenylefryny.

Po podaniu miejscowym do oka hamuje akomodację i rozszerza źrenicę, przez co zdolność widzenia pozostaje upośledzona przez kilka godzin; w tym okresie nie wolno prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn. Ogólnie należy zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym łatwo wchłaniana z przewodu pokarmowego, jednak z powodu intensywnego metabolizmu w ścianie jelita dostępność biologiczna sięga 40%; niska biodostępność doustna wynika z nieregularnego wchłaniania i efektu pierwszego przejścia z udziałem monoaminooksydazy w jelicie i wątrobie. Maksymalne stężenie w surowicy po 1–2 h. Wchłanianie układowe następuje także po podaniu miejscowym. Dystrybucja: objętość dystrybucji po dawce pojedynczej 340 litrów; wiązanie z białkami osocza nieznane. Okres półtrwania: 2–3 godziny. Metabolizm: głównie w wątrobie – przez sprzęganie z kwasem siarkowym lub glukuronowym albo oksydacyjną deaminację z następczym sprzęganiem z kwasem siarkowym. Jest substratem monoaminooksydazy (MAO). Eliminacja: wydalana głównie przez nerki w postaci m-hydroksy kwasu migdałowego oraz sprzężonych fenoli; metabolity wydalane z moczem. Początek i czas działania: po podaniu podskórnym lub domięśniowym działanie rozpoczyna się po 10–15 min i utrzymuje odpowiednio przez około godzinę (s.c.) i maksymalnie dwie godziny (i.m.); po podaniu dożylnym utrzymuje się przez 20 min. Farmakokinetyka oczna (dane doświadczalne, badania na oku królika): nabłonek rogówki odgrywa istotną rolę w przenikaniu i metabolizmie fenylefryny, a jego usunięcie zwiększa przenikanie fenylefryny i jej metabolitów 10-krotnie; fenylefryna słabo rozpuszcza się w lipidach i w zakresie pH fizjologicznego stanowi słabą zasadę. Metabolizm częściowo zachodzi już w rogówce, a przy stężeniu roztworu poniżej 0,1% ilość metabolizowanej wewnątrz gałki fenylefryny wyraźnie się obniża. Jest substratem MAO występującej w nabłonku rogówki, choć nie wyjaśniono, czy MAO odpowiada za jej biotransformację. Farmakokinetyka układowa po podaniu do oka: działanie sercowo-naczyniowe po miejscowym podaniu występuje z pewnym opóźnieniem odpowiadającym dawce, a wchłanianie ośrodkowe po podaniu miejscowym jest znaczne. Grupy szczególne: brak danych dotyczących farmakokinetyki w poszczególnych grupach pacjentów.