Fenylomaślan sodu

Grupa farmakoterapeutyczna: inne leki wpływające na przewód pokarmowy i metabolizm; kod ATC: A16AX03. Fenylomaślan sodu jest prolekiem szybko metabolizowanym do fenylooctanu. Fenylooctan jest związkiem metabolicznie czynnym, który wiąże się z glutaminą poprzez acetylację i tworzy fenyloacetyloglutaminę, wydalaną następnie przez nerki. Pod względem molarnym fenyloacetyloglutamina jest porównywalna z mocznikiem (każdy związek zawiera 2 mole azotu) i dlatego stanowi alternatywny nośnik do wydalania nadmiaru azotu. Szacuje się, że na każdy gram podanego fenylomaślanu sodu powstaje od 0,12 do 0,15 g azotu z fenyloacetyloglutaminy. Efekt farmakodynamiczny: fenylomaślan sodu zmniejsza podwyższone stężenia amoniaku i glutaminy w osoczu krwi u pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego.

Leczenie wspomagające w przewlekłej terapii zaburzeń cyklu mocznikowego, w tym niedoboru syntetazy karbamoilofosforanowej, karbamoilotransferazy ornitynowej lub syntetazy argininobursztynianowej. Zakres populacji: wszyscy pacjenci, u których choroba ujawniła się w okresie noworodkowym (całkowite niedobory enzymów, pojawiające się w ciągu pierwszych 28 dni życia); a także pacjenci, u których choroba ujawniła się w okresie późniejszym (częściowe niedobory enzymów, pojawiające się po upływie pierwszego miesiąca życia), z encefalopatią hiperamonemiczną w wywiadzie.

Leczenie powinno być nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń cyklu mocznikowego. Dawkę dobową dobiera się indywidualnie, z uwzględnieniem tolerancji białka przez pacjenta oraz dziennego spożycia białka niezbędnego do prawidłowego wzrostu i rozwoju. Zwykła całkowita dawka dobowa fenylomaślanu sodu w doświadczeniu klinicznym: 450–600 mg/kg mc./dobę dla noworodków, niemowląt i dzieci o masie ciała mniejszej niż 20 kg; 9,9–13,0 g/m² pc./dobę dla dzieci o masie ciała większej niż 20 kg, młodzieży i dorosłych. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności fenylomaślanu sodu w dawkach większych niż 20 g/dobę. Podawanie w dawkach podzielonych: całkowitą dawkę dobową dzieli się na równe części i podaje podczas każdego posiłku (np. 4–6 razy na dobę u małych dzieci). W przypadku tabletek całkowitą dawkę dobową dzieli się na równe części i podaje podczas każdego posiłku (np. trzy razy na dobę). Suplementacja towarzysząca: u pacjentów ze zdiagnozowanym w okresie noworodkowym niedoborem syntetazy karbamoilofosforanowej lub karbamoilotransferazy ornitynowej wymagana jest suplementacja cytruliny lub argininy w dawce 0,17 g/kg mc./dobę lub 3,8 g/m² pc./dobę. U pacjentów ze zdiagnozowanym niedoborem syntetazy argininobursztynianowej wymagana jest suplementacja argininy w dawce 0,4–0,7 g/kg mc./dobę lub 8,8–15,4 g/m² pc./dobę. Należy stosować razem z dietą ograniczającą spożycie białka, a w niektórych przypadkach z suplementacją niezbędnych aminokwasów i karnityny. Jeśli wskazane jest dodatkowe spożycie kalorii, zaleca się podawanie produktu bezbiałkowego. Monitorowanie leczenia: stężenia amoniaku, argininy, niezbędnych aminokwasów (zwłaszcza aminokwasów o rozgałęzionych łańcuchach), karnityny oraz białek w osoczu krwi powinny być utrzymywane w prawidłowym zakresie. Stężenie glutaminy w osoczu krwi powinno być mniejsze niż 1000 µmol/l. Zaburzenia czynności nerek i wątroby: ponieważ w metabolizmie oraz wydalaniu fenylomaślanu sodu udział biorą wątroba i nerki, należy stosować ostrożnie u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Droga podania: doustna. Dawka wyrażana jest w gramach fenylomaślanu sodu. Granulat można połykać bezpośrednio, popijając napojem (takim jak woda, soki owocowe lub gotowy pokarm dla niemowląt niezawierający białka) lub wysypać na łyżkę z pokarmem stałym (takim jak ziemniaki pureé lub mus jabłkowy); ważne jest szybkie spożycie, aby smak został skutecznie zamaskowany. Roztwór doustny można również podawać przez zgłębnik nosowo-żołądkowy lub gastrostomijny, natomiast ze względu na powolne rozpuszczanie granulatu nie należy go podawać za pomocą zgłębnika nosowo-żołądkowego lub gastrostomijnego. Postać tabletek przeznaczona jest dla osób dorosłych i dzieci, które są w stanie połknąć tabletki, a tabletki należy zażywać z dużą ilością wody. Granulat podaje się doustnie niemowlętom i dzieciom, które nie są w stanie połykać tabletek, oraz pacjentom z dysfagią, lub przez gastrostomię bądź sondę żołądkową.

Bezwzględne przeciwwskazania: - ciąża - karmienie piersią - dysfagia, ze względu na ryzyko owrzodzeń przełyku przy zwłoce w przejściu tabletek do żołądka - rzadkie dziedziczne zaburzenia związane z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazy-izomaltazy Ostrożnie: - zastoinowa niewydolność serca - ciężka niewydolność nerek oraz stany z retencją sodu i obrzękami - niewydolność wątroby lub nerek, z uwagi na udział wątroby i nerek w metabolizmie i wydalaniu fenylomaślanu sodu - dieta niskosodowa, wobec wysokiej zawartości sodu - cukrzyca, ze względu na zawartość sacharozy - fenyloketonuria, z powodu zawartości aspartamu będącego źródłem fenyloalaniny - niemowlęta poniżej 12 tygodni, wobec braku danych o aspartamie - dzieci poniżej 4 tygodni, zwłaszcza przy jednoczesnym stosowaniu innych leków zawierających glikol propylenowy lub alkohol - niezalecany w leczeniu ostrej hiperamonemii, będącej stanem nagłym

Probenecyd może wpływać na nerkowe wydalanie sprzężonego metabolitu fenylomaślanu sodu. Substancje zwiększające amonemię, osłabiające efekt terapeutyczny: opisano hiperamonemię wywołaną przez haloperydol oraz kwas walproinowy. Kortykosteroidy mogą powodować rozkład białek strukturalnych, a tym samym zwiększać stężenie amoniaku w osoczu. Przy równoczesnym stosowaniu tych leków zaleca się częstsze monitorowanie stężenia amoniaku w osoczu.

W badaniach klinicznych fenylomaślanu sodu u 56% pacjentów wystąpiło co najmniej jedno zdarzenie niepożądane, a 78% tych zdarzeń niepożądanych uznano za niezwiązane z fenylomaślanem sodu. Działania niepożądane dotyczyły głównie układu rozrodczego i pokarmowego. Bardzo często: brak miesiączki, nieregularne miesiączki. Często – zaburzenia krwi: niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia, leukocytoza, trombocytoza; zaburzenia metabolizmu i odżywiania: kwasica metaboliczna, zasadowica, zmniejszenie apetytu; zaburzenia psychiczne: depresja, drażliwość; zaburzenia układu nerwowego: omdlenia, bóle głowy; zaburzenia serca: obrzęk; zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, wymioty, nudności, zaparcia, zaburzenia smaku; zaburzenia skóry: wysypka, nietypowy zapach skóry; zaburzenia nerek i dróg moczowych: kwasica kanalikowo-nerkowa. W badaniach diagnostycznych (często): zmniejszone stężenie potasu, albumin, białka całkowitego i fosforanów we krwi; zwiększona aktywność we krwi fosfatazy zasadowej, aminotransferaz, zwiększone stężenie bilirubiny, kwasu moczowego, chlorków, fosforanów i sodu; zwiększona masa ciała. Niezbyt często – zaburzenia krwi: niedokrwistość aplastyczna, wybroczyny; zaburzenia serca: arytmia; zaburzenia żołądka i jelit: zapalenie trzustki, wrzód trawienny, krwotok z odbytnicy, zapalenie błony śluzowej żołądka. Opis wybranych przypadków: prawdopodobny przypadek toksycznej reakcji na fenylomaślan sodu (450 mg/kg/dobę) odnotowano u 18-letniej pacjentki z anoreksją, u której rozwinęła się encefalopatia metaboliczna związana z kwasicą mleczanową, ciężką hipokaliemią, pancytopenią, neuropatią obwodową i zapaleniem trzustki. Po zmniejszeniu dawki leku nastąpiła poprawa stanu pacjentki, z wyjątkiem epizodów nawracającego zapalenia trzustki, które ostatecznie doprowadziły do przerwania leczenia.

Ciąża: dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży są ograniczone lub brak ich zupełnie. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. W badaniach eksperymentalnych na zwierzętach stwierdzono toksyczny wpływ na reprodukcję – wpływ na rozwój zarodka i płodu. Ekspozycja płodowa szczurów na fenylooctan (czynny metabolit fenylomaślanu) powodowała uszkodzenia komórek piramidowych warstwy korowej; dendryty były dłuższe, cieńsze i mniej liczne niż zazwyczaj. Znaczenie tych danych dla kobiet w ciąży nie jest znane. Stosowanie w ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne środki antykoncepcyjne. Laktacja: przeciwwskazany – na podstawie danych farmakodynamicznych/toksykologicznych u zwierząt stwierdzono przenikanie fenylomaślanu sodu/metabolitów do mleka. Nie wiadomo, czy fenylomaślan sodu/metabolity przenikają do mleka ludzkiego, a zagrożenia dla noworodków/niemowląt nie można wykluczyć. W badaniach na zwierzętach po podskórnym podaniu młodym szczurom dużych dawek fenylooctanu (190–474 mg/kg) obserwowano mniejszy wzrost, większą utratę neuronów oraz redukcję mieliny w OUN. Dojrzewanie synaps mózgowych ulegało spowolnieniu, a liczba funkcjonujących zakończeń nerwowych w mózgu zmniejszała się, co powodowało zaburzenia rozwoju mózgu. Karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: brak dostępnych dowodów na wpływ fenylomaślanu sodu na płodność.

Wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Szlak metaboliczny: fenylomaślan jest utleniany do fenylooctanu, który wiąże się enzymatycznie z glutaminą, tworząc fenyloacetyloglutaminę w wątrobie i nerkach. Fenylooctan jest również hydrolizowany przez esterazy w wątrobie i krwi. Wchłanianie: szybkie po podaniu na czczo. Po doustnej dawce 5 g w postaci granulatu oznaczalne stężenia w osoczu wykrywano 15 minut po podaniu; średni czas do stężenia maksymalnego wynosił 1 godzinę, średnie stężenie maksymalne 195 µg/ml, a okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 0,8 godziny. W postaci tabletek oznaczalne stężenia wykrywano 15 minut po podaniu, średni czas do stężenia maksymalnego 1,35 godziny, średnie stężenie maksymalne 218 µg/ml, a okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 0,8 godziny. Wpływ pokarmu na wchłanianie nie jest znany. Dystrybucja: objętość dystrybucji fenylomaślanu wynosi 0,2 l/kg. Metabolity: po doustnej dawce 5 g oznaczalne stężenia fenylooctanu i fenyloacetyloglutaminy w osoczu wykrywano odpowiednio 30 i 60 minut po podaniu; średni czas do stężenia maksymalnego wynosił odpowiednio 3,55 i 3,23 godziny, średnie stężenia maksymalne 45,3 i 62,8 µg/ml, a okres półtrwania w fazie eliminacji odpowiednio 1,3 i 2,4 godziny. Kinetyka fenylooctanu: duże dawki dożylne wykazały nieliniową farmakokinetykę z wysycalnym metabolizmem do fenyloacetyloglutaminy; podawanie wielokrotne prowadziło do indukcji klirensu. U większości pacjentów z zaburzeniami cyklu mocznikowego lub hemoglobinopatią otrzymujących różne dawki (300–650 mg/kg mc./dobę do 20 g/dobę) nie można było wykryć na czczo stężenia fenylooctanu w osoczu. Zaburzenia czynności wątroby: przemiana fenylooctanu do fenyloacetyloglutaminy może być stosunkowo wolniejsza. U trzech z sześciu pacjentów z marskością wątroby otrzymujących doustnie wielokrotne dawki (20 g/dobę w trzech dawkach) stężenia fenylooctanu w osoczu trzeciego dnia były pięciokrotnie większe niż po pierwszej dawce. Różnice zależne od płci: AUC i Cmax fenylomaślanu oraz fenylooctanu były o ok. 30–50% większe u kobiet, natomiast dla fenyloacetyloglutaminy różnice nie występowały. Może to wynikać z lipofilności fenylomaślanu sodu i różnic w objętości dystrybucji. Eliminacja: około 80–100% jest wydalane przez nerki w ciągu 24 godzin w postaci sprzężonej – fenyloacetyloglutaminy.