Lewodopa

Lek dopaminergiczny stosowany w chorobie Parkinsona. Naturalnie występujący aminokwas, będący bezpośrednim prekursorem neuroprzekaźnika dopaminy; działanie odpowiada głównie działaniu dopaminy. W odróżnieniu od dopaminy łatwo przenika do OUN i znajduje zastosowanie w stanach związanych z niedoborem dopaminy w mózgu, takich jak choroba Parkinsona. Metabolizm i strategia terapeutyczna: szybko dekarboksylowana przez dekarboksylazę L-aromatycznych aminokwasów, głównie w jelicie, wątrobie i nerkach, do dopaminy. Wskutek szybkiej dekarboksylacji przez enzymy obwodowe bardzo niewielka ilość niezmienionej substancji jest dostępna do przenikania przez barierę krew–mózg i ośrodkowej konwersji do dopaminy. Dlatego zwykle podawana z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy dopa (benzerazyd lub karbidopa), co zwiększa odsetek lewodopy przenikającej do mózgu, umożliwia zmniejszenie dawki i może ograniczać obwodowe działania niepożądane, takie jak nudności, wymioty i zaburzenia rytmu serca, przez blokowanie obwodowego wytwarzania dopaminy. W odróżnieniu od dopaminy lewodopa jest aktywnie transportowana przez barierę krew–mózg. Wpływ na przysadkę: wskutek konwersji do dopaminy oddziałuje na czynność przysadki – może nasilać wydzielanie hormonu wzrostu oraz hamuje wydzielanie prolaktyny.

Choroba Parkinsona: okresowe leczenie napadowych fluktuacji ruchowych (stanów OFF) u dorosłych leczonych lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa.

Podanie wyłącznie wziewne; wyłącznie do podania wziewnego. Kapsułek twardych nie wolno połykać. Warunek wstępny: przed rozpoczęciem leczenia wymagany jest stabilny schemat leczenia lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa (np. karbidopą lub benserazydem). Wskazanie do dawki: inhalacja w razie nawrotu objawów ruchowych lub pozaruchowych stanu OFF. Dorośli: zalecana dawka to 2 kapsułki twarde, dostarczające po 33 mg lewodopy, stosowane do 5 razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa nie powinna przekraczać 10 kapsułek (330 mg). Nie zaleca się przyjmowania więcej niż 2 kapsułek na stan OFF. Przekroczenie zalecanej dawki może prowadzić do nasilonych działań niepożądanych związanych z lewodopą. Pełna dawka to 2 kapsułki, przyjmowane jedna po drugiej. Maksymalny czas między inhalacją proszku z pierwszej i drugiej kapsułki nie powinien przekraczać 10 minut. Osoby w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat). Ograniczone dane u pacjentów w bardzo podeszłym wieku (≥75 lat). Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężką chorobą nerek zaleca się podawanie z zachowaniem ostrożności. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zaleca się podawanie z zachowaniem ostrożności. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Odstawienie: konieczna uważna obserwacja w razie nagłego zmniejszenia dawki lub odstawienia produktu zawierającego lewodopę, zwłaszcza u osób otrzymujących również leki neuroleptyczne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - jaskra z wąskim kątem przesączania - guz chromochłonny - jednoczesne stosowanie z nieselektywnymi inhibitorami MAO oraz w okresie krótszym niż dwa tygodnie po ich odstawieniu - złośliwy zespół neuroleptyczny i (lub) nieurazowa rabdomioliza w wywiadzie Ostrożnie: - astma, POChP lub inna przewlekła współistniejąca choroba płuc, z uwagi na ryzyko skurczu oskrzeli - senność i epizody nagłych napadów snu, niekiedy bez objawów ostrzegawczych - nagłe zmniejszenie dawki lub odstawienie, zwłaszcza przy jednoczesnych neuroleptykach, ze względu na ryzyko zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny - poważne zaburzenia psychotyczne lub takie zaburzenia w wywiadzie, z ryzykiem nasilenia psychozy oraz zachowań psychotycznych i samobójczych - skłonność do zaburzeń kontroli impulsów (hazard, hiperseksualizm, kompulsywne kupowanie, napadowe objadanie) - ryzyko wywołania dyskinezy - ciężka choroba sercowo-naczyniowa - zawał mięśnia sercowego w wywiadzie z resztkowymi przedsionkowymi, węzłowymi lub komorowymi zaburzeniami rytmu serca - choroba wrzodowa przewodu pokarmowego w wywiadzie, z ryzykiem krwawienia z górnego odcinka przewodu pokarmowego - przewlekła jaskra, pod warunkiem dobrze kontrolowanego ciśnienia wewnątrzgałkowego i monitorowania - zwiększone ryzyko czerniaka u chorych na chorobę Parkinsona, z zaleceniem okresowych badań skóry - ryzyko niedociśnienia ortostatycznego, zwłaszcza przy jednoczesnych lekach przeciwnadciśnieniowych - współistniejąca infekcja dróg oddechowych

Nieselektywne inhibitory MAO (m.in. fenelzyna, pargilina, nialamid, tranylcypromina): jednoczesne podanie może wywołać groźne nadciśnienie; nie zaleca się łączenia z lewodopą ani stosowania jej w ciągu co najmniej 14 dni od odstawienia inhibitora MAO. Skojarzenie z nieselektywnym inhibitorem MAO jest przeciwwskazane, a stosowanie jakiegokolwiek nieselektywnego inhibitora MAO należy przerwać co najmniej 14 dni przed rozpoczęciem lewodopy. Selektywne inhibitory MAO-B (rasagilina, selegilina, safinamid): mogą być powiązane z niedociśnieniem ortostatycznym, co wymaga dokładnego monitorowania pacjentów. Selegilina, inhibitor monoaminooksydazy typu B, jest jednocześnie wykorzystywana do wzmocnienia przeciwparkinsonowego działania lewodopy. Moklobemid (inhibitor MAO typu A): możliwe nasilenie działań niepożądanych. Antagoniści receptorów dopaminowych D2 i izoniazyd: fenotiazyny, butyrofenony, rysperydon, metoklopramid oraz izoniazyd mogą zmniejszać skuteczność lewodopy, dlatego wskazane jest monitorowanie pod kątem nasilenia objawów choroby Parkinsona. Osłabienie działania wynika z hamowania dopaminy w OUN przez pochodne fenotiazyny, np. prochlorperazynę; podobnego efektu można się spodziewać po butyrofenonach, takich jak haloperydol, oraz tioksantenach, takich jak flupentyksol, z uwagi na ich właściwości antydopaminergiczne. Ponadto po izoniazydzie opisano reakcję nadciśnieniową i ciężkie drżenie u pacjenta leczonego lewodopą. Leki przeciwnadciśnieniowe: dołączenie skojarzonych produktów lewodopy i inhibitora dekarboksylazy dopa do wcześniejszej terapii hipotensyjnej wywoływało objawowe niedociśnienie ortostatyczne i może wymagać dostosowania dawek leków przeciwnadciśnieniowych. Guanetydyna może nasilać niedociśnienie; klonidyna hamuje działanie lecznicze lewodopy, prawdopodobnie przez pobudzenie ośrodkowych receptorów alfa-adrenergicznych; metyldopa i lewodopa mogą wzajemnie wzmacniać swoje działania lecznicze lub niepożądane, choć opisywano też hamowanie odpowiedzi na lewodopę przez metyldopę; rezerpina i inne alkaloidy rauwolfii mogą znosić działanie przeciwparkinsonowe wskutek ośrodkowego wyczerpywania dopaminy – takiego połączenia należy unikać. Leki antycholinergiczne: mogą działać synergistycznie z lewodopą, zmniejszając drżenie mięśni, ale jednocześnie mogą pogarszać mimowolne zaburzenia motoryczne; z powodu opóźnionego wchłaniania zakłócają działanie doustnych postaci lewodopy, co może wymagać dostosowania jej dawki. Inhibitory COMT: dodanie entakaponu do lewodopy z inhibitorem dekarboksylazy dopa zwiększa biodostępność lewodopy o 30%, co może wymagać dostosowania dawki lewodopy przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów COMT. Trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne: rzadko zgłaszano działania niepożądane, w tym nadciśnienie tętnicze i dyskinezę, przy jednoczesnym stosowaniu z lewodopą/inhibitorem dekarboksylazy dopa; opisano też, że imipramina zmniejsza szybkość wchłaniania lewodopy, przypuszczalnie z powodu swoich właściwości antymuskarynowych. Bupropion: zalecana ostrożność ze względu na doniesienia o większej częstości działań niepożądanych przy łączeniu z lewodopą. SSRI: mogą nasilać objawy parkinsonizmu, co prowadziło do zwiększania dawek lewodopy lub dołączania leków wspomagających. Amantadyna: jednoczesne podawanie może nasilać splątanie, omamy, koszmary nocne, zaburzenia żołądkowo-jelitowe i inne działania niepożądane podobne do atropinowych, a u leczonych obserwowano reakcje psychotyczne. Leki przeciwpadaczkowe: fenytoina osłabia lecznicze działanie lewodopy u pacjentów z parkinsonizmem lub przewlekłym zatruciem manganem. Benzodiazepiny: opisywano odwracalne pogorszenie parkinsonizmu u chorych otrzymujących lewodopę, którym podano diazepam, nitrazepam (dane niejednoznaczne) lub chlordiazepoksyd. Baklofen: zgłaszano omamy, splątanie, ból głowy, nudności oraz nasilenie objawów u pacjentów z chorobą Parkinsona przyjmujących lewodopę, którym podano również baklofen. Leki żołądkowo-jelitowe: niektóre badania sugerują, że leki zobojętniające przyjęte przed dawką zwiększają wchłanianie lewodopy przez przyspieszenie opróżniania żołądka i zmniejszenie jej metabolizmu w żołądku; z postaci o zmodyfikowanym uwalnianiu leki zobojętniające redukują jednak wchłanianie lewodopy o 32%. Metoklopramid: jako antagonista dopaminy może wywoływać objawy pozapiramidowe, w tym parkinsonizm, ale przyspieszając opróżnianie żołądka zwiększa szybkość wchłaniania lewodopy. Domperidon: nieznacznie zwiększa biodostępność lewodopy. Cyzapryd: zwiększa maksymalne stężenia lewodopy w osoczu. Środki znieczulenia ogólnego: cyklopropan i halotan obniżają próg wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu wywoływanych przez aminy sympatykomimetyczne, w tym dopaminę, i prawdopodobnie nie powinny być stosowane w ciągu 6–8 godzin od podania lewodopy. Aminokwasy i dieta: dieta wysokobiałkowa lub duże obojętne aminokwasy – fenyloalanina, leucyna, izoleucyna – zmniejszają działanie lecznicze lewodopy podawanej we wlewie dożylnym u chorych z parkinsonizmem; opisano też antagonizowanie działania lewodopy przez metioninę oraz obniżanie jej stężeń przez tryptofan. Sole żelaza: lewodopa tworzy kompleksy z solami żelaza, a siarczan żelazawy zmniejszał jej biodostępność o około 50% u zdrowych osób oraz obniżał pole pod krzywą o 30% u chorych leczonych lewodopą z karbidopą. Pirydoksyna: nasila obwodowy metabolizm lewodopy do dopaminy, przez co mniej substancji przenika do OUN i hamuje jej działanie; efekt ten znosi zastosowanie obwodowego inhibitora dekarboksylazy dopa. Papaweryna: zgłaszano antagonizowanie korzystnego działania lewodopy w parkinsonizmie, dlatego zalecano unikanie tego połączenia. Penicylamina: pojedyncze opisy przypadków wskazują na zwiększanie stężeń lewodopy w osoczu. Antybakteryjne – spiramycyna: zmniejsza stężenie lewodopy w osoczu i nasila jej obwodowy metabolizm. Sympatykomimetyki: adrenalina lub izoprenalina mogą nasilać kardiologiczne działania niepożądane lewodopy. Leki przeciwnowotworowe: u pacjenta z chorobą Parkinsona skuteczność lewodopy malała po każdym podaniu dakarbazyny w leczeniu czerniaka, co przy niezmienionych stężeniach dopaminy tłumaczono kompetycją dakarbazyny z lewodopą na poziomie bariery krew-mózg. Takryna: zwiększanie jej dawki nasilało objawy parkinsonowskie, ustępujące po lewodopie z karbidopą.

Przy podaniu wziewnym najczęstsze są zaburzenia oddechowe: bardzo często kaszel – w większości przypadków o nasileniu łagodnym do umiarkowanego, zwykle w ciągu pierwszych 30 dni leczenia. Często: infekcje górnych dróg oddechowych, przebarwienie plwociny, przebarwienie wydzieliny nosowej, podrażnienie gardła; z częstością nieznaną uczucie dławienia się – powiązane z lekiem w proszku trafiającym w tył gardła, bezpośrednio po podaniu. W obrębie przewodu pokarmowego często: nudności, wymioty. Ze strony układu nerwowego często: dyskineza. Odnotowano również często upadki. Dla lewodopy podawanej doustnie profil działań niepożądanych obejmuje szereg dalszych objawów (częstość nieznana). Zaburzenia psychiczne: stan splątania, omamy, depresja, lęk, nietypowe sny, bezsenność, zaburzenia psychotyczne, zaburzenia kontroli impulsów, pobudzenie, próby samobójcze, dezorientacja, zespół dysregulacji dopaminowej, euforia, zwiększenie popędu płciowego, bruksizm, paranoja, urojenia. Zaburzenia kontroli impulsów obejmują patologiczną skłonność do gier hazardowych, wzrost popędu płciowego, zwiększenie aktywności seksualnej, kompulsywne wydawanie pieniędzy lub kupowanie, niepohamowane objadanie się i jedzenie kompulsywne. Zaburzenia układu nerwowego: dystonia, zjawisko włączania i wyłączania („on/off”), senność, zawroty głowy, pogorszenie choroby Parkinsona, parestezje, ból głowy, drżenie mięśni, napad drgawkowy, nagłe napady snu, zespół niespokojnych nóg, złośliwy zespół neuroleptyczny, ataksja, zaburzenia smaku, zaburzenia funkcji poznawczych, zespół Hornera, otępienie. W zakresie nagłych napadów snu stosowanie lewodopy jest powiązane z sennością i bardzo rzadko z nadmierną sennością w ciągu dnia oraz epizodami nagłych napadów snu. Zaburzenia oka: niewyraźne widzenie, podwójne widzenie, rozszerzenie źrenic, napad przymusowego patrzenia w górę z rotacją gałek ocznych, blefarospazm. Zaburzenia serca: zaburzenia rytmu serca (migotanie przedsionków, trzepotanie przedsionków, blok przedsionkowo-komorowy, blok odnogi pęczka Hisa, zespół chorego węzła zatoki, bradykardia, tachykardia), kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: niedociśnienie ortostatyczne, nadciśnienie tętnicze, omdlenie, zakrzepowe zapalenie żył, uderzenia gorąca. Dodatkowe zaburzenia oddechowe: duszność, nieprawidłowe oddychanie, dysfonia, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit: ból brzucha, zaparcia, biegunka, suchość w jamie ustnej, krwawienie z przewodu pokarmowego, choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy, dysfagia, niestrawność, glossodynia, wzdęcia, przebarwienie śliny, nadmierne wydzielanie śliny. Krwawienie z przewodu pokarmowego zgłaszano u pacjentów z chorobą wrzodową w wywiadzie. Zaburzenia skóry: obrzęk naczynioruchowy, nadmierna potliwość, wysypka, świąd, plamica Henocha-Schönleina, pokrzywka, łysienie, przebarwienie potu. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: skurcze mięśni, szczękościsk. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zatrzymanie moczu, zmiana zabarwienia moczu, nietrzymanie moczu. Zabarwienie moczu jest początkowo czerwonawe, następnie ciemnieje pod wpływem powietrza; przebarwieniu mogą ulegać także inne płyny ustrojowe. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: niedokrwistość, agranulocytoza, trombocytopenia, leukopenia. Może wystąpić dodatni bezpośredni test Coombsa, zwykle bez objawów hemolizy, choć sporadycznie zgłaszano autoimmunologiczną niedokrwistość hemolityczną. Zaburzenia metabolizmu: zmniejszenie łaknienia. Zaburzenia układu rozrodczego: priapizm. Zaburzenia ogólne: obrzęk obwodowy, astenia, zmęczenie, złe samopoczucie, zaburzenia chodu, ból w klatce piersiowej. W badaniach diagnostycznych: zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej i alaninowej, dehydrogenazy mleczanowej, fosfatazy alkalicznej, zwiększenie stężenia bilirubiny, glukozy, kreatyniny i kwasu moczowego, zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu, obecność krwi i krwinek białych w moczu, dodatni test bakteryjny, zwiększenie stężenia mocznika, dodatni test Coombsa, zmniejszenie lub zwiększenie masy ciała. W nowotworach: czerniak złośliwy. Zaburzenia układu immunologicznego: obrzęk alergiczny zgłaszany dla produktów zawierających lewodopę. Ponadto zgłaszano reakcje nadwrażliwości, w tym zapalenie naczyń oraz zespół autoimmunologiczny przypominający toczeń. Ciężkie powikłania: zespół objawów przypominający złośliwy zespół neuroleptyczny oraz rabdomioliza mogą wystąpić przy stosowaniu produktów zawierających lewodopę z inhibitorem dekarboksylazy dopa. Objawy pozapiramidowe stanowią najpoważniejsze, ograniczające dawkę działania niepożądane: nieprawidłowe ruchy mimowolne (dyskinezy) są bardzo częste przy dawce optymalnej dla kontroli parkinsonizmu, a ich częstość rośnie wraz z czasem leczenia. Najpierw pojawiają się zwykle ruchy mimowolne twarzy, języka, warg i żuchwy, później tułowia i kończyn; po długotrwałym stosowaniu mogą wystąpić nasilone uogólnione ruchy pląsawiczo-atetotyczne i dystoniczne. Drżenie mięśni i kurcz powiek mogą być wczesnymi objawami nadmiernej dawki. Zgłaszano zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy, a także hiperurykemię z nielicznymi przypadkami jawnej dny. Odstawienie lewodopy wiąże się z ryzykiem: nagłe przerwanie leczenia lekami przeciwparkinsonowskimi, zwłaszcza lewodopą, wiązano z rozwojem zespołu przypominającego złośliwy zespół neuroleptyczny, z gorączką, sztywnością mięśni, obfitym poceniem, tachykardią, przyspieszonym oddechem i podwyższoną aktywnością enzymów mięśniowych; opisano przypadki śmiertelne.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone lub brak; badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Niezalecana w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznej antykoncepcji. Przenika do mleka kobiecego; wobec braku wystarczających danych o wpływie na noworodki/dzieci – w czasie leczenia karmienie piersią należy przerwać. Płodność: brak danych u ludzi; w badaniach na zwierzętach nie stwierdzono wpływu na płodność.

Znaczny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Możliwa senność i zawroty głowy zaburzające sprawność u części pacjentów. W razie senności i(lub) nagłych napadów snu konieczne powstrzymanie się od prowadzenia pojazdów oraz czynności wymagających czujności (np. obsługa maszyn) do czasu ustąpienia nawracających napadów snu i senności.

Wchłanianie: szybkie z przewodu pokarmowego za pośrednictwem aktywnego układu transportowego; głównie w jelicie cienkim, w minimalnym stopniu z żołądka, a ponieważ dekarboksylacja może zachodzić już w ścianie żołądka, opóźnione opróżnianie żołądka zmniejsza ilość dostępną do wchłonięcia. Stężenie maksymalne w osoczu po podaniu doustnym w ciągu 2 godzin. Wiązanie z białkami osocza ok. 10–30%. Postać wziewna: mediana czasu do stężenia maksymalnego 30 min po dawce 66 mg wziewnie wobec 45 min po doustnej karbidopie/lewodopie 25 mg/100 mg; względna biodostępność znormalizowana dawką pojedynczej dawki wziewnej 66 mg wynosi 88,0% w porównaniu z doustną karbidopą/lewodopą 25 mg/100 mg. W zakresie dawek 13–122 mg farmakokinetyka wziewnej lewodopy jest proporcjonalna do dawki. Pozorna objętość dystrybucji 168 l dla dawki wziewnej 66 mg. Metabolizm: szybka dekarboksylacja przez dekarboksylazę aromatycznych L-aminokwasów, głównie w jelicie, wątrobie i nerkach, do dopaminy, która jest dalej metabolizowana głównie do kwasu dihydroksyfenylooctowego (DOPAC) i kwasu homowanilinowego (HVA). Pozostałe szlaki obejmują O-metylację, transaminację i utlenianie, dając m.in. noradrenalinę oraz 3-O-metyldopę, która wskutek stosunkowo długiego okresu półtrwania może kumulować się w OUN. W obecności obwodowego inhibitora dekarboksylazy dopa głównym szlakiem staje się tworzenie 3-O-metyldopy przez katecholo-O-metylotransferazę (COMT). Okres półtrwania: okres półtrwania eliminacji samej lewodopy ok. 30–60 min. W obecności karbidopy pozorny końcowy okres półtrwania po dawce wziewnej 66 mg wynosił 2,3 h, porównywalnie z 1,9 h po doustnej karbidopie/lewodopie. Transport do OUN: w odróżnieniu od dopaminy lewodopa jest aktywnie transportowana przez barierę krew–mózg, jednak wskutek rozległej dekarboksylacji obwodowej do OUN przenika bardzo niewiele, o ile nie podaje się jej z obwodowym inhibitorem dekarboksylazy dopa. Eliminacja: ok. 80% dawki doustnej wydalane z moczem w ciągu 24 h, głównie jako kwas dihydroksyfenylooctowy i homowanilinowy; tylko niewielkie ilości wydalane w postaci niezmienionej z kałem. Przenika przez łożysko i przenika do mleka kobiecego. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z ciężką chorobą nerek zalecana ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby zalecana ostrożność.