Merkaptamina

Aminotiol; najprostszy stabilny aminotiol, produkt rozkładu aminokwasu cysteiny. Obniża wewnątrzkomórkowe stężenie cystyny. Mechanizm: w lizosomach uczestniczy w reakcji wymiany tioli z disiarczkami, w której cystyna ulega konwersji do cysteiny oraz do cysteiny połączonej z cysteaminą wiązaniem disiarczkowym; oba te związki mogą wydostawać się z lizosomów u pacjentów z cystynozą. Przy podaniu do oka: ogranicza gromadzenie się kryształków cystyny w rogówce, działając jako środek eliminujący cystynę poprzez przemianę cystyny w cysteinę i mieszany dwusiarczek cysteiny i cysteaminy. Ponadto ułatwia syntezę glutationu.

Leczenie potwierdzonej cystynozy nefropatycznej. W postaci kropli do oczu – leczenie odkładania się kryształków cystyny w rogówce u dorosłych i dzieci w wieku powyżej 6 miesięcy z cystynozą.

Leczenie powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w leczeniu cystynozy. W celu maksymalnej skuteczności leczenie cysteaminą należy rozpocząć niezwłocznie po potwierdzeniu rozpoznania cystynozy nefropatycznej, tj. stwierdzeniu podwyższonego stężenia cystyny w leukocytach. Cel terapeutyczny i monitorowanie. Wartości docelowe zależą od rodzaju badania stężenia cystyny w leukocytach. Celem leczenia jest utrzymanie stężenia cystyny w krwinkach białych poniżej 1 nmol hemicystyny/mg białka. Alternatywnie celem jest utrzymanie stężenia cystyny w leukocytach 0,1 mg/l, 30 min po podaniu dawki leku. Postać doustna o przedłużonym uwalnianiu (dwuwinian cysteaminy). Podaje się co 12 godzin. Oznaczenie stężenia cystyny w leukocytach i/lub cysteaminy w osoczu: 12,5 godziny po wieczornej dawce poprzedniego dnia, tj. 30 minut po następnej dawce porannej. Zmiana z postaci o natychmiastowym uwalnianiu. Można zmienić leczenie na całkowitą dawkę dobową równoważną wcześniej stosowanej całkowitej dawce dobowej dwuwinianu cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Całkowitą dawkę dobową dzieli się na dwie równe dawki podawane co 12 godzin. Kontrolę stężenia cystyny w leukocytach wykonuje się po 2 tygodniach, a następnie po 3 miesiącach, aby ustalić optymalną dawkę. Nowo zdiagnozowani dorośli (postać o przedłużonym uwalnianiu). Leczenie rozpoczyna się od 1/6 do 1/4 docelowej dawki podtrzymującej. Docelowa dawka podtrzymująca wynosi 1,3 g/m2/dobę w dwóch dawkach dzielonych co 12 godzin. Dawkę zwiększa się przy dostatecznej tolerancji i gdy stężenie cystyny w leukocytach utrzymuje się >1 nmol hemicystyny/mg białka (badanie mieszanych leukocytów). Nowo zdiagnozowane dzieci (postać o przedłużonym uwalnianiu). Docelowa dawka podtrzymująca 1,3 g/m2/dobę dopasowywana zależnie od pola powierzchni i masy ciała. Dawka co 12 godzin wg masy ciała: 0–5 kg – 200 mg; 5–10 kg – 300 mg; 11–15 kg – 400 mg; 16–20 kg – 500 mg; 21–25 kg – 600 mg; 26–30 kg – 700 mg; 31–40 kg – 800 mg; 41–50 kg – 900 mg; >50 kg – 1000 mg; większa dawka może być wymagana do osiągnięcia docelowego stężenia cystyny w leukocytach. Postać doustna o natychmiastowym uwalnianiu. U dzieci do 12 lat dawkę ustala się na podstawie pola powierzchni ciała; zalecana dawka 1,30 g/m2/dobę w przeliczeniu na wolną zasadę, w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. U pacjentów powyżej 12 lat i o masie ciała >50 kg zalecana dawka 2 g/dobę w dawkach podzielonych, cztery razy na dobę. Dawka początkowa 1/4 do 1/6 spodziewanej dawki podtrzymującej, stopniowo zwiększana przez 4–6 tygodni, aby uniknąć nietolerancji. Monitorowanie: stężenie cystyny w krwinkach białych oznaczać 5–6 godzin po dawce; na początku leczenia często (np. co miesiąc), a po ustaleniu stałej dawki co 3–4 miesiące. Dawka maksymalna. Zalecana maksymalna dawka cysteaminy 1,95 g/m2/dobę; nie zaleca się dawek większych. Pominięcie dawki (postać doustna). Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej; jeśli miałoby to nastąpić mniej niż cztery godziny przed porą następnej dawki, dawkę pominiętą się opuszcza i wraca do zwykłego schematu; nie stosować dawki podwójnej. Słaba tolerancja leczenia. Pacjenci ze słabą tolerancją mogą odnieść korzyść, jeśli stężenie cystyny w leukocytach będzie mniejsze niż 2 nmol hemicystyny/mg białka; dawkę można zwiększać maksymalnie do 1,95 g/m2/dobę. Przy początkowej nietolerancji objawiającej się reakcjami ze strony przewodu pokarmowego lub przejściową wysypką skórną leczenie tymczasowo się przerywa, a następnie wznawia mniejszą dawką, stopniowo zwiększaną do właściwej wielkości. Niewydolność nerek i wątroby. Zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, należy jednak kontrolować stężenie cystyny w leukocytach. U pacjentów dializowanych niektóre postacie cysteaminy mogą być gorzej tolerowane (więcej zdarzeń niepożądanych); zalecane ścisłe monitorowanie stężenia cystyny w leukocytach. Sposób podania doustnego. Można połykać kapsułki w całości albo wysypać zawartość (dojelitowe granulki powlekane) na pokarm lub podać przez dożołądkową sondę do żywienia; nie rozgniatać ani nie rozgryzać granulek. U dzieci w wieku około 6 lat i młodszych, u których istnieje ryzyko zadławienia, zawartość kapsułki wysypuje się na pokarm lub rozpuszcza w płynie. Można popijać sokiem z kwaśnego owocu lub wodą. Nie podawać z potrawami o dużej zawartości tłuszczu lub białka ani z potrawami zamrożonymi; unikać posiłków i produktów mlecznych przez 1 godzinę przed dawką i 1 godzinę po dawce. Postać o natychmiastowym uwalnianiu: przyswajalność cysteaminy można zwiększyć, zażywając ją bezpośrednio po jedzeniu lub w czasie posiłku. Postać do oka (krople oczne). Zalecana dawka: jedna kropla do każdego oka 4 razy na dobę w godzinach dziennych, z odstępem ok. 4 godzin między zakropleniami. Dawkę można stopniowo zmniejszać (do minimalnej całkowitej dobowej dawki 1 kropli do każdego oka) zależnie od wyników badań okulistycznych (np. odkładanie kryształków cystyny w rogówce, nadwrażliwość na światło). Dobowa dawka nie powinna przekraczać 4 kropli do każdego oka. Po przerwaniu ilość odkładających się kryształków cystyny w rogówce zwiększy się – nie należy przerywać leczenia. Może być stosowany u dzieci od 6. miesiąca życia w takiej samej dawce jak u dorosłych; poniżej 6 miesięcy nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności. Ostatnią kroplę w ciągu dnia zakrapla się co najmniej 30 minut przed snem. Przy jednoczesnym stosowaniu z innymi miejscowymi lekami okulistycznymi zachować 10-minutową przerwę między zakropleniami; maści do oczu stosować jako ostatnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na penicylaminę - okres karmienia piersią - ciąża, zwłaszcza pierwszy trymestr, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne, ze względu na teratogenne działanie wykazane u zwierząt Ostrożnie: - planowanie ciąży lub jej stwierdzenie w trakcie leczenia, ze względu na możliwe teratogenne działanie - dzieci w wieku poniżej ok. 6 lat ze względu na ryzyko zadławienia całymi kapsułkami twardymi - poważne zmiany skórne przy dużych dawkach, ustępujące po zmniejszeniu dawki - ciężkie zmiany skórne, takie jak rumień wielopostaciowy pęcherzowy lub toksyczna nekroliza naskórka - zmiany skórne przypominające zespół Ehlersa i Danlosa oraz zaburzenia naczyniowe z proliferacją naczyniową, rozstępami i zmianami kostnymi przy dawkach większych od maksymalnej - owrzodzenia lub krwawienia z przewodu pokarmowego - nudności, wymioty, jadłowstręt i ból brzucha - ryzyko kolonopatii włókniejącej wymagające oceny nietypowych objawów ze strony jamy brzusznej - objawy ze strony OUN, takie jak napady drgawkowe, letarg, senność, depresja i encefalopatia - ustępująca leukopenia i nieprawidłowa czynność wątroby - łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu) i obrzęk tarczy nerwu wzrokowego - dawki większe niż 1,95 g/m2/dobę - stosowanie miękkich soczewek kontaktowych przy podaniu do oczu z chlorkiem benzalkoniowym, który powoduje ich odbarwienie - ryzyko podrażnienia oczu oraz punktowej lub toksycznej wrzodziejącej keratopatii przy podaniu do oczu z chlorkiem benzalkoniowym

Wpływ na enzymy i transportery: nie można wykluczyć znaczenia klinicznego cysteaminy jako aktywatora enzymów CYP, inhibitora P-gp i BCRP na poziomie jelit oraz inhibitora transporterów wychwytu wątrobowego (OATP1B1, OATP1B3 i OCT1). Dopuszczalne skojarzenia: może być podawana z produktami uzupełniającymi niedobory elektrolitów (oprócz wodorowęglanów) oraz składników mineralnych, koniecznymi w leczeniu zespołu Fanconiego, a także z witaminą D i hormonem tarczycy. Wodorowęglany należy podawać przynajmniej na godzinę przed dawką lub godzinę po niej, aby zapobiec możliwości wcześniejszego uwolnienia cysteaminy. Inne leki stosowane jednocześnie: u niektórych pacjentów stosowano jednocześnie indometacynę i cysteaminę; u pacjentów z przeszczepem nerki stosowane było jednocześnie z cysteaminą leczenie zapobiegające odrzucaniu przeszczepów. Brak wpływu: jednoczesne podawanie inhibitora pompy protonowej omeprazolu w badaniach in vivo nie miało żadnego wpływu na narażenie na cysteaminę. Podanie miejscowe (krople do oczu): ponieważ całkowita zalecana dawka dobowa cysteaminy nie przekracza około 0,4% największej zalecanej dawki cysteaminy podawanej doustnie w każdej grupie wiekowej, nie przewiduje się żadnych interakcji z doustnie podawanymi produktami leczniczymi.

Działania niepożądane należy oczekiwać u ok. 35% pacjentów leczonych dwuwinianem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu; w większości dotyczą one układu pokarmowego i nerwowego. Podanie doustne (dwuwinian/chlorowodorek cysteaminy): Bardzo często: wymioty, nudności, biegunka; anoreksja; letarg, gorączka. Często: ból głowy, encefalopatia; ból brzucha, cuchnący oddech, niestrawność, zapalenie błony śluzowej żołądka i jelit; nieprzyjemny zapach skóry, wysypka; osłabienie; nieprawidłowe wyniki testów czynności wątroby. Niezbyt często: leukopenia; reakcje anafilaktyczne; nerwowość, omamy; senność, drgawki; owrzodzenie trawienne; zmiany barwy włosów, rozstępy skórne, kruchość skóry (guzopodobne mięczakowate zmiany skórne w okolicy łokci); nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne, skrzywienie boczne kręgosłupa; zespół nerczycowy. Zespół nerczycowy opisywano w dwóch przypadkach, w ciągu 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, ze stopniową poprawą stanu po zaprzestaniu leczenia; w badaniach histologicznych stwierdzono w jednym przypadku błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek w przeszczepie allogenicznym nerki, a w innym pojedynczym przypadku zapalenie śródmiąższowe nerek, związane z nadwrażliwością na produkt. Po wprowadzeniu do obrotu opisywano ponadto: łagodne nadciśnienie wewnątrzczaszkowe (rzekomy guz mózgu) połączone z obrzękiem tarczy nerwu wzrokowego; zmiany skórne, guzopodobne mięczakowate zmiany skórne, rozstępy skórne, kruchość skóry; nadmierny wyprost w stawach, bóle nóg, koślawość kolan, osteopenia, złamanie kompresyjne i skrzywienie boczne kręgosłupa. W nielicznych przypadkach opisywano objawy na łokciach przypominające zespół Ehlersa i Danlosa u dzieci długotrwale leczonych dużymi dawkami różnych leków zawierających cysteaminę, zwykle większymi od dawki maksymalnej 1,95 g/m2/dobę. Tym zmianom skórnym towarzyszyły niekiedy rozstępy skórne oraz zmiany kostne widoczne dopiero w badaniu radiologicznym; opisywano koślawość kolan, ból kończyn dolnych, przeprost w stawach, osteopenię, złamania kompresyjne i skoliozę. W niektórych przypadkach zmianom skórnym towarzyszyła proliferacja naczyniowa. Badania histopatologiczne skóry w nielicznych przypadkach wykazywały zmiany o typie angioendotheliomatosis. Jeden pacjent zmarł w następstwie znacznych zmian naczyniowych i ostrego niedokrwienia mózgu. U niektórych pacjentów zmiany skórne w okolicy łokci ustępują po zmniejszeniu dawki cysteaminy. Uważa się, że cysteamina wpływa na proces poprzecznego łączenia włókien kolagenowych. Podanie do oka (krople): najczęściej ból oka, przekrwienie oka, świąd oka, zwiększone łzawienie, niewyraźne widzenie lub podrażnienie oka; większość z tych działań była przemijająca i miała nasilenie łagodne lub umiarkowane. Często (miejscowo do oka): nietypowe odczucia wewnątrz oka, suchość oka, uczucie ciała obcego w oku, obrzęk powiek, podrażnienie powiek, zaburzenia widzenia, jęczmień. Bardzo często (w miejscu podania): dyskomfort w miejscu zakraplania (głównie lepkość oczu i lepkość rzęs); często ból w miejscu zakraplania. Częstość, typ i stopień ciężkości działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania u kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach wykazano szkodliwy wpływ na reprodukcję, w tym działanie teratogenne. Potencjalne zagrożenie u ludzi jest nieznane; nieznany również wpływ nieleczonej cystynozy na przebieg ciąży. Stosowanie doustne przeciwwskazane w ciąży, w szczególności w pierwszym trymestrze, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. W razie stwierdzenia lub planowania ciąży konieczne staranne ponowne rozważenie potrzeby leczenia, a pacjentkę należy poinformować o możliwym ryzyku teratogennego działania. Kobiety w wieku rozrodczym: konieczna odpowiednia antykoncepcja w trakcie leczenia; przed rozpoczęciem należy potwierdzić ujemny wynik testu ciążowego. Postać do oczu: całkowita zalecana dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza ok. 0,4% największej zalecanej dawki doustnej w danej grupie wiekowej, a ekspozycja ogólnoustrojowa jest niższa niż po podaniu doustnym. Nie oczekuje się wpływu na ciążę i karmienie piersią z uwagi na nieistotną ekspozycję ogólnoustrojową, jednak przy jednoczesnym leczeniu cysteaminą doustną należy zachować środki ostrożności. Laktacja: przeciwwskazany – nie wiadomo, czy cysteamina przenika do mleka kobiecego. Ze względu na wyniki badań na zwierzętach obejmujących samice w okresie karmienia piersią oraz potomstwo karmienie piersią jest przeciwwskazane. Płodność: w badaniach na zwierzętach wykazano zmniejszenie płodności. Istnieją doniesienia o całkowitym braku plemników w ejakulacie mężczyzn leczonych z powodu cystynozy.

Doustnie wywiera niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Może powodować senność. Z chwilą rozpoczęcia leczenia nie należy wykonywać czynności potencjalnie niebezpiecznych, dopóki nie jest znany indywidualny wpływ. Przy podaniu do oka wpływ jest niewielki; przejściowa (średnio krótsza niż przez 1 minutę) utrata ostrości widzenia lub inne zaburzenia widzenia mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie utraty ostrości widzenia podczas zakraplania należy odczekać do jej pełnego powrotu przed prowadzeniem pojazdów lub obsługiwaniem maszyn.

Wchłanianie po podaniu doustnym szybkie; tmax ok. 1,4 h, Cmax ok. 4,0 µg/ml po jednorazowej dawce odpowiadającej 1,05 g wolnej zasady; w stanie stacjonarnym tmax ok. 1,4 h, Cmax ok. 2,6 µg/ml po dawkach 225–550 mg. Postać o przedłużonym uwalnianiu: względna biodostępność ok. 125% względem cysteaminy o natychmiastowym uwalnianiu. Pokarm zmniejsza wchłanianie – posiłek na 30 min przed dawką obniża ekspozycję o ok. 35%, a na 30 min po dawce o ok. 16% (kapsułki nienaruszone) lub ok. 45% (kapsułki otwarte); posiłek dwie godziny po dawce nie wpływał na wchłanianie. Wiązanie z białkami osocza: głównie z albuminami, niezależne od stężenia w zakresie dawek terapeutycznych, średnio 54,1% (± 1,5); w stanie stacjonarnym podobne – 53,1% i 51,1% odpowiednio po 1,5 i 6 h od dawki. Metabolizm: in vitro możliwy udział wielu izoenzymów cytochromu – CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 i CYP2E1; CYP2A6 i CYP3A4 nie uczestniczą w metabolizmie. Nie jest inhibitorem CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 ani CYP3A4 in vitro. Transportery: substrat P-gp i OCT2, lecz nie BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3 ani OCT1; nie jest inhibitorem OAT1, OAT3 ani OCT2. Eliminacja: okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 4,8 h (± 1,8); wg postaci o przedłużonym uwalnianiu t½ ok. 4 h. Wydalanie nerkowe minimalne w postaci niezmienionej – u czterech pacjentów wydalanie niezmienionej cysteaminy z moczem 0,3–1,7% całkowitej dawki dobowej; większość wydalana w postaci siarczanu. Bioróżnoważność: dwuwinian cysteaminy jest biorównoważny z chlorowodorkiem cysteaminy i fosfocysteaminą. Niewydolność nerek: bardzo ograniczone dane sugerują brak istotnej zmiany parametrów farmakokinetycznych w łagodnej do umiarkowanej niewydolności nerek; brak informacji dla ciężkiej niewydolności nerek. Podanie miejscowe do worka spojówkowego: nie oceniano farmakokinetyki u ludzi; podobnie jak inne miejscowe produkty okulistyczne prawdopodobnie ulega wchłanianiu ogólnoustrojowemu, jednak całkowita dobowa dawka cysteaminy zakraplanej do oczu nie przekracza ok. 0,4% największej zalecanej dawki doustnej w każdej grupie wiekowej.