Tenofowir alafenamid

Nukleozydowy/nukleotydowy inhibitor odwrotnej transkryptazy; lek przeciwwirusowy do stosowania ogólnoustrojowego, kod ATC J05AF13. Amidofosfonianowy prolek tenofowiru, analogu monofosforanu 2'-deoksyadenozyny. Przenika do pierwotnych hepatocytów na drodze biernej dyfuzji oraz za pośrednictwem transporterów wychwytu wątrobowego OATP1B1 i OATP1B3. Głównie hydrolizowany przez karboksyloesterazę 1 w pierwotnych hepatocytach, w wyniku czego powstaje tenofowir. Następnie tenofowir ulega wewnątrzkomórkowej fosforylacji do farmakologicznie czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru. Difosforan tenofowiru hamuje replikację HBV poprzez włączanie się do wirusowego DNA za pomocą odwrotnej transkryptazy HBV, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. W przypadku HIV difosforan tenofowiru hamuje syntezę DNA HIV przez kompetycyjne hamowanie odwrotnej transkryptazy i wbudowywanie się do wirusowego DNA. Zakres działania: tenofowir wykazuje swoiste działanie na HBV i HIV (HIV-1 i HIV-2). Difosforan tenofowiru jest słabym inhibitorem polimeraz DNA ssaków, w tym mitochondrialnej polimerazy DNA γ; w analizach in vitro, w tym analizach DNA mitochondrialnego, nie uzyskano dowodów na toksyczność mitochondrialną. Oporność: zidentyfikowano oporne szczepy HIV i może dochodzić do oporności krzyżowej wobec innych inhibitorów odwrotnej transkryptazy.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B – u dorosłych oraz u dzieci i młodzieży w wieku od 6 lat o masie ciała co najmniej 25 kg.

Leczenie powinien rozpoczynać lekarz doświadczony w terapii przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Podanie doustne, z posiłkiem. Dorośli oraz dzieci i młodzież ≥6 lat o masie ciała ≥25 kg: jedna tabletka raz na dobę. Przerwanie leczenia – kryteria: u pacjentów HBeAg-dodatnich bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić przez co najmniej 6–12 miesięcy po potwierdzeniu serokonwersji HBe (zanik HBeAg i zanik DNA HBV z wykryciem przeciwciał anty-HBe) lub do uzyskania serokonwersji HBs, lub do czasu utraty skuteczności. U pacjentów HBeAg-ujemnych bez marskości wątroby leczenie należy prowadzić co najmniej do serokonwersji HBs lub wystąpienia dowodów utraty skuteczności. Po przerwaniu leczenia zaleca się regularne badania w celu wykrycia nawrotu wirusologicznego. Przy leczeniu przedłużonym powyżej 2 lat zalecane jest regularne powtarzanie badań potwierdzających, że kontynuacja terapii pozostaje odpowiednia. Pominięcie dawki: jeśli od zwykłej pory przyjęcia minęło mniej niż 18 godzin – dawkę przyjąć jak najszybciej i powrócić do zwykłego schematu; jeśli minęło więcej niż 18 godzin – dawki pominiętej nie przyjmować i wrócić do zwykłego schematu. Wymioty: w ciągu 1 godziny od przyjęcia – przyjąć kolejną tabletkę; po upływie 1 godziny – kolejna tabletka nie jest konieczna. Szczególne grupy: - Podeszły wiek: nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów ≥65 lat. - Zaburzenia czynności nerek: nie jest konieczne dostosowanie dawki u dorosłych ani młodzieży (≥12 lat i masa ciała ≥35 kg) z oszacowanym klirensem kreatyniny ≥15 ml/min.

Bezwzględne przeciwwskazania: - równoczesne stosowanie z innymi produktami zawierającymi alafenamid tenofowiru, dizoproksyl tenofowiru lub dipiwoksyl adefowiru Ostrożnie: - niewyrównana czynność wątroby, klasa C (>9 pkt) w skali Childa-Pugha-Turcotte'a, z ryzykiem ciężkich działań niepożądanych wątrobowych i nerkowych oraz koniecznością ścisłego monitorowania - marskość wątroby ze zwiększonym ryzykiem dekompensacji po zaostrzeniu zapalenia - zaawansowana choroba wątroby lub marskość – nie zaleca się przerywania leczenia ze względu na ryzyko dekompensacji - zaburzenia czynności nerek, w tym ostra niewydolność nerek i uszkodzenie kanalika bliższego, z ryzykiem nefrotoksyczności przy długotrwałej ekspozycji - dzieci od 6 lat i masie ≥25 kg z uwagi na obserwowany spadek gęstości mineralnej kości i nieznany długotrwały wpływ na rosnący szkielet - równoczesne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu C lub D wobec braku danych o bezpieczeństwie i skuteczności - jednoczesne stosowanie induktorów glikoproteiny-P zmniejszających stężenie w osoczu, tj. karbamazepiny, okskarbazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, ryfampicyny, ryfabutyny, ryfapentyny oraz ziela dziurawca zwyczajnego - jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów P-gp (itrakonazol, ketokonazol) zwiększających stężenie w osoczu

Nie należy podawać równocześnie z produktami zawierającymi dizoproksyl tenofowiru, alafenamid tenofowiru ani dipiwoksyl adefowiru. Nie zaleca się łączenia z lekami nefrotoksycznymi ani z innymi wydalanymi przez czynne wydzielanie kanalikowe; gdy takie skojarzenie jest nieuniknione, czynność nerek należy kontrolować co tydzień. Tenofowir zwiększa stężenie dydanozyny w osoczu. Transport i metabolizm: alafenamid tenofowiru jest transportowany przez P-gp oraz białko oporności raka piersi (BCRP). Jest też substratem OATP1B1 i OATP1B3 in vitro. Induktory P-gp (ryfampicyna, ryfabutyna, karbamazepina, fenobarbital, ziele dziurawca zwyczajnego) zmniejszają stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu, co może prowadzić do utraty działania leczniczego; równoczesne podawanie nie jest zalecane. Inhibitory P-gp i BCRP mogą zwiększać stężenie alafenamidu tenofowiru w osoczu; nie zaleca się stosowania silnych inhibitorów P-gp. Leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina zmniejsza ekspozycję na alafenamid tenofowiru oraz stężenie tenofowiru; równoczesne podawanie nie jest zalecane. Podobnie okskarbazepina, fenobarbital i fenytoina – oczekiwane zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru, skojarzenie niezalecane. Leki przeciwgrzybicze: itrakonazol i ketokonazol – oczekiwane zwiększenie stężenia alafenamidu tenofowiru; równoczesne podawanie nie jest zalecane. Leki przeciwprątkowe: ryfampicyna, ryfapentyna i ryfabutyna – oczekiwane zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru; skojarzenie niezalecane. Inhibitory proteazy HIV: atazanawir z kobicystatem znacznie zwiększa ekspozycję na alafenamid tenofowiru i tenofowir; skojarzenie niezalecane. Podanie tenofowiru z atazanawirem zmniejsza stężenie atazanawiru i zwiększa stężenie tenofowiru; efekt jest istotnie mniejszy po dodaniu rytonawiru jako wzmacniacza. Atazanawir z rytonawirem zwiększa stężenie alafenamidu tenofowiru i tenofowiru – niezalecane. Darunawir z kobicystatem zwiększa stężenie tenofowiru – skojarzenie niezalecane. Darunawir z rytonawirem zwiększa stężenie tenofowiru – niezalecane. Lopinawir z rytonawirem wyraźnie zwiększa ekspozycję na alafenamid tenofowiru i tenofowir; niezalecane. Typranawir z rytonawirem – oczekiwane zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru; niezalecane. Ziele dziurawca zwyczajnego: oczekiwane zmniejszenie stężenia alafenamidu tenofowiru; równoczesne podawanie nie jest zalecane. Skojarzenia bez konieczności dostosowania dawki: midazolam podawany doustnie i dożylnie; sertralina; sofosbuwir; ledipaswir/sofosbuwir, ze wzrostem stężenia tenofowiru; sofosbuwir/welpataswir; sofosbuwir/welpataswir/woksylaprewir; dolutegrawir; raltegrawir; efawirenz; newirapina; rylpiwiryna; marawirok; oraz norgestymat z etynyloestradiolem. Uwaga metaboliczna: alafenamid tenofowiru nie hamuje CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6 in vitro, nie jest też inhibitorem ani induktorem CYP3A in vivo.

Najczęściej zgłaszane: ból głowy (12%), nudności (6%) i zmęczenie (6%). Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często – wzdęcia (oddawanie gazów). W szerszym kontekście klasy – łagodne do umiarkowanych zaburzenia żołądkowo-jelitowe: jadłowstręt, ból brzucha, biegunka, niestrawność, wzdęcia, nudności i wymioty; stężenie amylazy w surowicy może być zwiększone, a rzadko opisywano zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: często – zwiększona aktywność AlAT. Opisywano również zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych oraz zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często – wysypka, świąd; niezbyt często – obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: często – artralgia. Zaburzenia ogólne: często – zmęczenie. Zaburzenia OUN: zawroty głowy, zmęczenie i ból głowy. Zaburzenia nerek (opisywane dla estru dizoproksylowego): zapalenie nerek, moczówka prosta nerkopochodna, zaburzenia czynności nerek, ostra niewydolność nerek oraz wpływ na kanaliki bliższe nerki, w tym zespół Fanconiego; hipofosfatemia występuje często. Parametry metaboliczne: podczas leczenia może dojść do zwiększenia masy ciała oraz zwiększenia stężenia lipidów i glukozy we krwi; po zmianie leczenia z dizoproksylu tenofowiru obserwowano zmiany w lipidogramie. Efekty typowe dla klasy NRTI/leczenia przeciwretrowirusowego: kwasica mleczanowa, zwykle związana z ciężkim powiększeniem wątroby i stłuszczeniem, wiązana z leczeniem nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy; zespół rekonstrukcji immunologicznej (odpowiedź zapalna prowadząca do pogorszenia stanu klinicznego) w początkowej fazie skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego u chorych z ciężkim niedoborem odporności; nagromadzenie lub redystrybucja tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym otyłość centralna, powiększenie tłuszczu w okolicy karkowo-grzbietowej (bawoli kark), zanik tkanki tłuszczowej na kończynach i twarzy, powiększenie piersi oraz wygląd cushingoidalny; zaburzenia metaboliczne, takie jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, insulinooporność, hiperglikemia i hiperlaktatemia. Dysfunkcja mitochondrialna związana z NRTI: zaburzenia zachowania, niedokrwistość, drgawki, hiperlipazemia, wzmożone napięcie mięśniowe i neutropenia. Ponadto zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej, bóle mięśni, zapalenie mięśni oraz rzadko rabdomioliza, zwłaszcza gdy analogi nukleozydowe stosowano z inhibitorami proteazy HIV; martwica kości, szczególnie u chorych z zaawansowaną chorobą HIV lub długotrwale narażonych na skojarzoną terapię przeciwretrowirusową.

Ciąża: ograniczone dane (300–1000 kobiet w ciąży) wskazują, że nie wywołuje wad rozwojowych i nie działa szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Stosowanie w okresie ciąży można rozważyć, jeśli jest to konieczne. Laktacja: przeciwwskazany – alafenamid tenofowiru oraz tenofowir przenikają do mleka ludzkiego w niewielkich ilościach. Brak wystarczających informacji o wpływie tenofowiru na noworodki/dzieci. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci karmionych piersią, dlatego nie należy stosować podczas karmienia piersią. Płodność: brak dostępnych danych u ludzi dotyczących wpływu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego działania na płodność.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas leczenia zgłaszano zawroty głowy.

Wchłanianie i biodostępność zależą od postaci chemicznej. Dizoproksylu fumaran szybko wchłania się po podaniu doustnym i ulega przemianie do tenofowiru, ze szczytowym stężeniem w osoczu po 1–2 godz. Biodostępność na czczo wynosi ok. 25%, zwiększa się przy przyjęciu z posiłkiem bogatotłuszczowym. Dla alafenamidu tenofowiru maksymalne stężenie w osoczu występuje ok. 0,48 godz. po podaniu na czczo; ekspozycja na alafenamid tenofowiru rośnie o 65% po pojedynczej dawce z posiłkiem o dużej zawartości tłuszczu w porównaniu z warunkami na czczo. Ekspozycja na alafenamid tenofowiru jest proporcjonalna do dawki w zakresie 8–125 mg. Dystrybucja: tenofowir rozmieszcza się szeroko w tkankach, zwłaszcza w nerkach i wątrobie. Wiązanie tenofowiru z białkami osocza jest niewielkie – mniej niż 0,7%, niezależnie od stężenia w zakresie 0,01–25 μg/ml; alafenamid tenofowiru wiąże się z białkami osocza w ok. 80%. Metabolizm: tenofowir jest wewnątrzkomórkowo przekształcany do difosforanu, który hamuje syntezę DNA HIV przez kompetycyjne zahamowanie odwrotnej transkryptazy i wbudowanie do DNA wirusa. Dla alafenamidu tenofowiru metabolizm jest główną drogą eliminacji, odpowiada za >80% dawki doustnej. Jest metabolizowany do tenofowiru (główny metabolit) przez esterazę karboksylową 1 w hepatocytach oraz przez katepsynę A w komórkach jednojądrzastych krwi obwodowej i makrofagach. Wewnątrzkomórkowo alafenamid tenofowiru ulega hydrolizie do tenofowiru, który jest fosforylowany do czynnego metabolitu – difosforanu tenofowiru. Nie jest metabolizowany przez CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ani CYP2D6; w minimalnym stopniu przez CYP3A4. Eliminacja: okres półtrwania tenofowiru w fazie końcowej wynosi 12–18 godz. Tenofowir wydalany jest głównie z moczem, zarówno przez czynne wydzielanie kanalikowe, jak i przesączanie kłębuszkowe; usuwany jest podczas hemodializy. Dla alafenamidu tenofowiru wydalanie nerkowe niezmienionej substancji ma niewielkie znaczenie. Zaburzenia czynności nerek – dla postaci dizoproksylu fumaranu: stosowany ostrożnie i z modyfikacją dawki. Czynność nerek i stężenie fosforanów należy oceniać przed leczeniem, co 4 tyg. w pierwszym roku, następnie co 3 mies. Przy znacznym spadku stężenia fosforanów lub klirensie kreatyniny poniżej 50 ml/min ocenić czynność nerek w ciągu tygodnia i rozważyć dostosowanie odstępu dawkowania lub przerwanie leczenia. Dostosowanie odstępu dawkowania wg klirensu kreatyniny: CC ≥50 ml/min – dawkowanie standardowe raz na dobę; CC 30–49 ml/min – co 48 godz.; CC 10–29 ml/min – co 72–96 godz.; u pacjentów hemodializowanych – dawka co 7 dni. W przypadku alafenamidu tenofowiru nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych między osobami zdrowymi a pacjentami z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (szacowany CrCl >15 ml/min). Zaburzenia czynności wątroby: u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby łączne stężenia alafenamidu tenofowiru i tenofowiru w osoczu są mniejsze niż przy prawidłowej czynności wątroby, a po korekcie o wiązanie z białkami stężenia niezwiązanego alafenamidu tenofowiru są podobne w obu grupach. Populacje szczególne: nie stwierdzono istotnych klinicznie różnic farmakokinetycznych zależnych od wieku, pochodzenia etnicznego ani płci.