Formoterol

Selektywny agonista receptorów β2-adrenergicznych. Silny, wybiórczy agonista receptorów β2-adrenergicznych; działanie rozszerzające oskrzela u pacjentów z odwracalną obturacją dróg oddechowych. Początek działania szybki (1–3 min), utrzymuje się przez 12 h po inhalacji. Działa na odwracalne parametry choroby. W dawkach leczniczych wpływ na układ krążenia nieznaczny, tylko w sporadycznych przypadkach. Hamuje uwalnianie histaminy i leukotrienów powstających w płucach w reakcji alergicznej. W doświadczeniach na zwierzętach obserwowano pewne właściwości przeciwzapalne – hamowanie obrzęku i gromadzenia komórek biorących udział w reakcjach zapalnych. Enancjomery: badania in vitro na tchawicy świnki morskiej wykazały, że racemiczny formoterol oraz jego (R,R)- i (S,S)-enancjomery są silnie selektywnymi agonistami receptora β2-adrenergicznego; działanie (S,S)-enancjomeru było 800–1000 razy słabsze niż (R,R)-enancjomeru i nie wpływało na działanie (R,R)-enancjomeru na mięśnie gładkie tchawicy. Brak farmakologicznych podstaw do preferencyjnego stosowania jednego z enancjomerów zamiast mieszaniny racemicznej.

Astma oskrzelowa: zapobieganie i leczenie skurczu oskrzeli, jako uzupełnienie terapii kortykosteroidami podawanymi wziewnie; u pacjentów leczonych wziewnymi kortykosteroidami, którzy wymagają również długo działającego beta-mimetyku zgodnie z obowiązującymi wytycznymi. Zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez alergeny wziewne, zimne powietrze lub wysiłek fizyczny. POChP: zapobieganie i leczenie zwężenia oskrzeli u pacjentów z odwracalną lub nieodwracalną przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, w tym z przewlekłym zapaleniem oskrzeli i rozedmą płuc; zmniejszenie obturacji dróg oddechowych u pacjentów wymagających długotrwałego leczenia rozszerzającego oskrzela. Poprawia jakość życia u pacjentów z POChP.

Droga podania: wyłącznie wziewnie. Lek do stosowania wziewnego. Dorośli – astma oskrzelowa: leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy na dobę. Powinien być przepisywany jedynie jako lek dodatkowy stosowany razem z wziewnym kortykosteroidem. Maksymalna zalecana dawka podtrzymująca wynosi 48 mikrogramów na dobę. W razie potrzeby można zastosować dodatkowo 1 do 2 kapsułek na dobę w celu zmniejszenia nasilenia typowych objawów, o ile nie zostanie przekroczona maksymalna zalecana dawka dobowa wynosząca 48 mikrogramów. Jeśli potrzeba stosowania dodatkowych dawek występuje częściej (np. więcej niż dwa dni w tygodniu), należy rozważyć zmianę leczenia, ponieważ może to wskazywać na zaostrzenie procesu chorobowego. Nie stosować do przerywania ostrego napadu astmy; produktu nie należy stosować w celu zmniejszenia nasilenia ostrych objawów w napadzie astmy – w razie napadu należy zastosować krótko działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne. Dorośli – zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny: wdychanie zawartości jednej kapsułki (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen. U pacjentów z silnym skurczem oskrzeli w wywiadzie może być konieczne zastosowanie 2 kapsułek do inhalacji (24 mikrogramów). U pacjentów z przewlekłą astmą stosowanie w tym celu jest klinicznie wskazane, jednak leczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu. Dorośli – POChP: leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 do 2 kapsułek (12 do 24 mikrogramów) dwa razy na dobę. W postaci inhalatora Easyhaler regularne leczenie podtrzymujące: 1 inhalacja (12 mikrogramów) dwa razy na dobę; maksymalna dawka dobowa to 2 inhalacje (1 inhalacja dwa razy na dobę). Dzieci powyżej 6 lat i młodzież – astma oskrzelowa: leczenie podtrzymujące: inhalacja zawartości 1 kapsułki (12 mikrogramów) dwa razy na dobę. Maksymalna zalecana dawka wynosi 24 mikrogramy na dobę. Nie stosować u dzieci w wieku do 6 lat ze względu na brak wystarczającego doświadczenia klinicznego w tej grupie. U dzieci w wieku od 6 do 12 lat zaleca się zastosowanie leczenia produktem złożonym zawierającym wziewny kortykosteroid oraz długo działający lek pobudzający receptory β2-adrenergiczne, z wyjątkiem przypadków, kiedy wymagane jest zastosowanie oddzielnie wziewnego kortykosteroidu oraz długo działającego leku pobudzającego receptory β2-adrenergiczne. Dzieci powyżej 6 lat – zapobieganie skurczowi oskrzeli wywołanemu przez wysiłek fizyczny lub alergeny: wdychanie zawartości jednej kapsułki (12 mikrogramów) przynajmniej 15 minut przed wysiłkiem fizycznym lub narażeniem na alergen. U pacjentów z przewlekłą astmą jest to klinicznie wskazane, jednak leczenie astmy powinno również obejmować terapię z zastosowaniem wziewnego kortykosteroidu. Dawkowanie w postaci inhalatora Easyhaler – dorośli (w tym w podeszłym wieku) i młodzież powyżej 12 lat, astma: regularne leczenie podtrzymujące 1 inhalacja (12 mikrogramów) dwa razy na dobę; w cięższych przypadkach można zwiększyć do 2 inhalacji (24 mikrogramów) dwa razy na dobę. Maksymalna dawka dobowa to 4 inhalacje (2 inhalacje dwa razy na dobę). Dzieci 6–12 lat, astma: regularne leczenie podtrzymujące 1 inhalacja (12 mikrogramów) dwa razy na dobę; maksymalna dawka dobowa to 24 mikrogramy. W POChP u dzieci nie dotyczy. Zasada minimalnej dawki: w trakcie leczenia należy zawsze dążyć do stosowania najmniejszej skutecznej dawki leku. Nie należy przerywać leczenia steroidem ani zmieniać jego dawki po wprowadzeniu leczenia formoterolem. Utrzymywanie się lub nasilenie objawów, bądź nieskuteczność zalecanej dawki, zazwyczaj wskazuje na zaostrzenie choroby podstawowej. Czas działania: działanie rozszerzające oskrzela utrzymuje się przez 12 godzin po inhalacji, dlatego leczenie podtrzymujące dwa razy na dobę w większości przypadków przyczynia się do ustąpienia zwężenia oskrzeli związanego ze stanami przewlekłymi, zarówno w ciągu dnia, jak i w nocy. Szczególne grupy pacjentów: brak danych dotyczących stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężką marskością wątroby może dojść do zwiększenia ekspozycji na formoterol, ponieważ jest on metabolizowany głównie w wątrobie. Zmiana z innego inhalatora: należy indywidualnie dobrać sposób leczenia, uwzględniając uprzednio stosowaną substancję czynną oraz schemat dawkowania i sposób podawania.

Bezwzględne przeciwwskazania: - rzadko występująca dziedziczna nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy Ostrożnie: - choroba niedokrwienna serca - zaburzenia rytmu serca, zwłaszcza blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia - tachyarytmie - ciężka niewydolność serca lub ciężka niewyrównana niewydolność serca - idiopatyczne podzastawkowe zwężenie aorty - ciężkie nadciśnienie tętnicze - tętniak - guz chromochłonny - przerostowa kardiomiopatia ze zwężeniem drogi odpływu - nadczynność tarczycy - stwierdzone lub podejrzewane wydłużenie odstępu QT (QTc >0,44 s) - jednoczesne stosowanie leków wpływających na odstęp QTc - cukrzyca (zalecana dodatkowa kontrola glikemii ze względu na hiperglikemizujące działanie) - ciężka astma z ryzykiem hipokaliemii, którą może nasilać niedotlenienie i stosowane równocześnie leczenie - jednoczesne podawanie teofiliny u pacjentów z istniejącymi chorobami serca - dzieci w wieku do 6 lat (brak wystarczającego doświadczenia klinicznego)

Leki wydłużające odstęp QT – chinidyna, dyzopiramid, prokainamid, pochodne fenotiazyny, leki przeciwhistaminowe, inhibitory monoaminooksydazy, makrolidy, trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne – mogą nasilać działanie leków pobudzających receptory adrenergiczne na układ krążenia; leki, które wydłużają odstęp QT, zwiększają ryzyko wystąpienia komorowych zaburzeń rytmu serca. Do leków wydłużających QT o potencjale interakcji farmakodynamicznej z formoterolem należą: niektóre leki przeciwhistaminowe (np. terfenadyna, astemizol, mizolastyna), niektóre leki przeciwarytmiczne (np. chinidyna, dyzopiramid, prokainamid), erytromycyna i trójpierścieniowe leki przeciwdepresyjne. Interakcja z inhibitorami MAO – formoterol może wchodzić w interakcje z inhibitorami monoaminooksydazy i nie należy go stosować u pacjentów leczonych inhibitorami monoaminooksydazy lub do 14 dni po ich odstawieniu. Sympatykomimetyki – jednoczesne podawanie innych sympatykomimetyków może nasilać niepożądane działania formoterolu; jednoczesne podawanie innych leków sympatykomimetycznych, takich jak beta2-mimetyki lub efedryna, może nasilić zarówno działania lecznicze, jak i działania niepożądane, dlatego może być konieczne dostosowanie dawki. Ryzyko hipokaliemii – jednoczesne leczenie pochodnymi ksantyny, steroidami lub lekami moczopędnymi, takimi jak tiazydy i diuretyki pętlowe, może nasilać potencjalne niepożądane działanie hipokaliemiczne beta2-mimetyków (wg jednej z charakterystyk dotyczy to leków moczopędnych nieoszczędzających potasu). Hipokaliemia może zwiększać podatność na zaburzenia rytmu serca u pacjentów leczonych glikozydami naparstnicy. Znieczulenie ogólne – u pacjentów otrzymujących jednocześnie leki znieczulające w postaci halogenowanych węglowodorów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń rytmu serca. Leki przeciwcholinergiczne – mogą wzmacniać działanie formoterolu polegające na rozszerzaniu oskrzeli. Leki β-adrenolityczne – mogą osłabiać lub hamować działanie formoterolu, dlatego nie należy ich stosować jednocześnie (również w postaci kropli do oczu), o ile nie ma bezwzględnej konieczności ich podania. Inne – lewodopa, lewotyroksyna, oksytocyna i alkohol mogą zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony serca po zastosowaniu beta2-mimetyków. Jednoczesne stosowanie formoterolu i kortykosteroidów może zwiększać hiperglikemiczne działanie tych leków.

Ciężkie zaostrzenia astmy: w badaniach kontrolowanych placebo obserwowano większą częstość ciężkich zaostrzeń astmy u pacjentów otrzymujących formoterol niż placebo, szczególnie u dzieci w wieku od 6 do 12 lat. Ciężkie zaostrzenia astmy występowały częściej u dzieci otrzymujących formoterol w dawce 24 mikrogramy dwa razy na dobę (11/171, 6,4%) lub formoterol w dawce 12 mikrogramów dwa razy na dobę (8/171, 4,7%) niż u dzieci otrzymujących placebo (0/176, 0,0%). Często: bóle głowy, drżenie mięśni; kołatanie serca. Niezbyt często: pobudzenie, lęk, nerwowość, bezsenność; zawroty głowy; tachykardia; skurcz oskrzeli, w tym paradoksalny skurcz oskrzeli, podrażnienie błony śluzowej gardła; suchość błony śluzowej jamy ustnej; skurcze mięśni, bóle mięśni. Rzadko: reakcje nadwrażliwości, takie jak niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, pokrzywka, obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka skórna; zaburzenia metaboliczne – hipokaliemia (wg jednego ze źródeł hipoglikemia); arytmie, np. migotanie przedsionków, tachykardia nadkomorowa, skurcze dodatkowe; nudności. Bardzo rzadko: hiperglikemia; zaburzenia smaku; obrzęki obwodowe, dusznica bolesna, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie. Częstość nieznana (zgłoszenia po wprowadzeniu do obrotu): kaszel; wysypka; zwiększone ciśnienie krwi, w tym nadciśnienie. Uwagi: jak w przypadku innych leków podawanych wziewnie, w bardzo rzadkich przypadkach może wystąpić paradoksalny skurcz oskrzeli. Leczenie lekami pobudzającymi receptory β2-adrenergiczne może powodować zwiększenie stężenia insuliny we krwi, wolnych kwasów tłuszczowych, glicerolu oraz ciał ketonowych.

Ciąża: brak wystarczających danych o stosowaniu u kobiet w ciąży; bezpieczeństwo stosowania w okresie ciąży nie zostało ustalone, a dostępne dane są ograniczone. W badaniach na zwierzętach obserwowano działanie toksyczne dla płodu, zmniejszenie liczby żywych płodów, a (R,R)-enancjomer formoterolu wykazywał działanie teratogenne zarówno u szczurów, jak i u królików. Ponadto w badaniach na zwierzętach formoterol wywoływał poronienia, jak również zmniejszał pourodzeniową wczesną przeżywalność oraz masę urodzeniową. W badaniach na zwierzętach formoterol powodował zaburzenia implantacji zarodka, jak również zmniejszenie wczesnej przeżywalności pourodzeniowej i masy urodzeniowej; działania te obserwowano w przypadku znacznie większego narażenia ogólnoustrojowego na formoterol niż występujące w warunkach klinicznych. Stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne zagrożenie dla płodu; leczenie można rozważyć na każdym etapie ciąży, jeśli konieczne jest zapewnienie kontroli astmy i gdy spodziewana korzyść dla matki przewyższa jakiekolwiek zagrożenie dla płodu; należy unikać stosowania w czasie ciąży, jeśli istnieje bardziej bezpieczny lek alternatywny. Poród: podobnie jak inne leki pobudzające receptory β2-adrenergiczne, formoterol może hamować akcję porodową w wyniku działania rozkurczającego mięsień macicy. Laktacja: ograniczone dane dotyczące stosowania w czasie karmienia piersią; nie wiadomo, czy formoterol przenika do mleka kobiecego, jednak wykryto go w mleku samic szczurów w okresie laktacji. Karmienie piersią należy przerwać – matki przyjmujące formoterol nie powinny karmić piersią; alternatywnie stosowanie można rozważyć tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla dziecka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu formoterolu na płodność; w badaniach na szczurach nie obserwowano wpływu formoterolu na płodność u samic, natomiast przy ekspozycji ogólnoustrojowej przewyższającej ekspozycję osiąganą w warunkach klinicznych (R,R)-enancjomer formoterolu powodował zmniejszenie płodności u samców szczura.

Formoterol nie wywiera wpływu lub wpływa nieistotnie na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W razie zawrotów głowy lub innych podobnych objawów niepożądanych należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn.

Wchłanianie: po inhalacji wchłania się szybko i intensywnie; po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 266 pmol/l i występowało w ciągu 5 minut po inhalacji. Prawdopodobnie około 80% dawki podanej z inhalatora zostaje połknięte, a następnie wchłonięte z przewodu pokarmowego; po doustnym podaniu 80 mikrogramów fumaranu formoterolu co najmniej 65% dawki się wchłania. Dawki doustne do 300 mikrogramów są łatwo wchłaniane, z maksymalnymi stężeniami niezmienionego formoterolu po 0,5–1 godzinie. Farmakokinetyka wydaje się liniowa w zakresie badanych dawek doustnych 20–300 mikrogramów, a wielokrotne podawanie doustne 40–160 mikrogramów na dobę nie prowadzi do istotnej kumulacji. Stężenie we krwi zwiększa się proporcjonalnie do dawki podanej wziewnie (12 do 96 mikrogramów). Po podaniu wielokrotnym kumulacja w osoczu ograniczona i samoograniczająca się. Dystrybucja: wiązanie z białkami osocza 61–64% (w tym 34% z albuminami); w zakresie stężeń leczniczych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania. Metabolizm: eliminowany głównie w procesach metabolicznych, a głównym szlakiem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym; innym szlakiem jest O-demetylacja z następczym sprzęganiem z kwasem glukuronowym. Mniejszy udział mają sprzęganie z siarczanem oraz deformylacja z następczym sprzęganiem z siarczanem. Glukuronidacja i O-demetylacja są katalizowane przez wiele izoenzymów (odpowiednio UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7, 2B15 oraz CYP2D6, 2C19, 2C9, 2A6), co wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo interakcji wynikających z zahamowania pojedynczego izoenzymu. W stężeniach terapeutycznych nie hamuje izoenzymów cytochromu P450. Kinetyka jest podobna po podaniu jednorazowym i wielokrotnym, co wskazuje na brak autoindukcji lub hamowania metabolizmu. Eliminacja: u pacjentów z astmą lub POChP leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 lub 24 mikrogramów dwa razy na dobę odpowiednio około 10% i 7% dawki wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Enancjomery (R,R) i (S,S) stanowią odpowiednio 40% i 60% niezmienionego formoterolu w moczu. Lek i jego metabolity są całkowicie usuwane z organizmu; około ⅔ dawki doustnej wydalane z moczem, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy wynosi 150 ml/min. Okres półtrwania w fazie eliminacji zależy od drogi podania i analizowanego przedziału: po inhalacji pojedynczej dawki 120 mikrogramów okres półtrwania z osocza wynosił 10 godzin, a okresy półtrwania enancjomerów (R,R) i (S,S) wyliczone z wydalania z moczem – odpowiednio 13,9 i 12,3 godziny. Eliminacja z krwi wydaje się wielofazowa, a pozorny okres półtrwania zależy od rozważanego przedziału: na podstawie stężeń w osoczu/krwi do 6, 8 lub 12 godzin po podaniu doustnym określono okres półtrwania około 2–3 godziny, natomiast z szybkości wydalania z moczem między 3. a 16. godziną po podaniu wziewnym – około 5 godzin. Szczególne grupy: po skorygowaniu względem masy ciała nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce u kobiet i mężczyzn. U dzieci w wieku 5–12 lat z astmą przyjmujących wziewnie 12 lub 24 mikrogramy dwa razy na dobę przez 12 tygodni wydalanie niezmienionego formoterolu w moczu zwiększyło się od 18% do 84% względem dawki pierwszej, kumulacja nie była większa niż u dorosłych, a około 6% dawki wydalane było w moczu w postaci niezmienionej. Nie badano farmakokinetyki u osób w podeszłym wieku. Nie badano farmakokinetyki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.