Iwakaftor

Grupa farmakoterapeutyczna: inne produkty stosowane w chorobach układu oddechowego, kod ATC: R07AX02. Iwakaftor jest wzmacniaczem (potencjatorem) białka CFTR. In vitro iwakaftor zwiększa światło kanału CFTR, zwiększając w ten sposób transport jonów chlorkowych w przypadku występowania określonych mutacji bramkowania powodujących zmniejszenie, w porównaniu do prawidłowego białka CFTR, prawdopodobieństwa otwarcia kanału. Zwiększa również prawdopodobieństwo otwarcia kanału przy mutacji R117H genu CFTR, przy której istnieje małe prawdopodobieństwo otwarcia kanału (zmniejszenie światła kanału jonowego), jak również zmniejszenie amplitudy przepływu przez kanał (przewodność). W przypadku mutacji G970R działanie może być ograniczone: mutacja G970R powoduje nieprawidłowości splicingu, co skutkuje niewielką ilością lub brakiem białka CFTR na powierzchni komórki. Odpowiedzi obserwowane w warunkach doświadczalnych mają ograniczoną wartość predykcyjną: odpowiedzi obserwowane in vitro dla pojedynczych kanałów metodą „patch clamp” z wykorzystaniem błon z komórek gryzoni wykazujących ekspresję białka CFTR z mutacjami niekoniecznie korelują z odpowiedzią farmakodynamiczną obserwowaną in vivo (np. stężenie jonów chlorkowych w pocie) lub korzyściami klinicznymi. Dokładny mechanizm wzmocnienia przez iwakaftor działania niezmutowanego białka CFTR i niektórych zmutowanych postaci tego białka w zakresie zwiększenia światła kanałów jonowych nie został dokładnie poznany. W schemacie skojarzonym z tezakaftorem i eleksakaftorem iwakaftor uzupełnia mechanizm korektorów: eleksakaftor i tezakaftor to korektory CFTR, które wiążą się w różnych miejscach białka CFTR i wykazują działanie addycyjne w zakresie przetwarzania i transportu na poziomie komórkowym białka CFTR, zwiększając ilość białka CFTR dostarczanego na powierzchnię komórki w porównaniu z każdą z tych cząsteczek z osobna. Wynikiem działania iwakaftoru podawanego w skojarzeniu z produktem złożonym zawierającym iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor jest zwiększenie ilości oraz nasilenie działania białka CFTR na powierzchni komórki, co prowadzi do zwiększonej aktywności białka CFTR mierzonej na podstawie transportu jonów chlorkowych za pośrednictwem białka CFTR.

Mukowiscydoza (CF). Monoterapia: u dorosłych, młodzieży i dzieci ≥6 lat o masie ciała ≥25 kg, z mutacją R117H genu CFTR lub jedną z mutacji bramkowania klasy III: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R. U niemowląt w wieku co najmniej 1 miesiąca, małych dzieci i dzieci o masie ciała od 3 kg do <25 kg, z mutacją R117H lub jedną z mutacji bramkowania klasy III (G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N lub S549R). Leczenie skojarzone z tezakaftorem i iwakaftorem: u dorosłych, młodzieży i dzieci ≥6 lat, homozygot pod względem mutacji F508del lub heterozygot F508del z jedną z mutacji genu CFTR: P67L, R117C, L206W, R352Q, A455E, D579G, 711+3A→G, S945L, S977F, R1070W, D1152H, 2789+5G→A, 3272-26A→G i 3849+10kbC→T. Leczenie skojarzone z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem: u dorosłych, młodzieży i dzieci ≥6 lat, z co najmniej jedną mutacją inną niż klasy I genu CFTR; u pacjentów w wieku od 2 do poniżej 6 lat z co najmniej jedną mutacją inną niż klasy I genu CFTR.

Podanie doustne. Poranną i wieczorną dawkę należy przyjmować w odstępie około 12 godzin, z posiłkiem zawierającym tłuszcze. Monoterapia iwakaftorem (tabletki): 6 lat i powyżej, ≥25 kg – jedna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru rano i jedna tabletka 150 mg iwakaftoru wieczorem. Postać granulatu (saszetki), monoterapia: 1 miesiąc do poniżej 2 miesięcy, ≥3 kg – jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mg iwakaftoru rano, bez dawki wieczornej; 2 miesiące do poniżej 4 miesięcy, ≥3 kg – jedna saszetka granulatu zawierająca 13,4 mg iwakaftoru rano i wieczorem; 4 miesiące do poniżej 6 miesięcy – jedna saszetka granulatu zawierająca 25 mg iwakaftoru rano i wieczorem. Od 6. miesiąca życia dawka zależy od masy ciała: saszetka 25 mg iwakaftoru rano i wieczorem, saszetka 50 mg iwakaftoru rano i wieczorem oraz saszetka 75 mg iwakaftoru rano i wieczorem odpowiednio dla kolejnych, rosnących przedziałów masy ciała. Iwakaftor w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem (tabletki): 6 lat do <30 kg – rano tabletka zawierająca 75 mg iwakaftoru, wieczorem tabletka 75 mg iwakaftoru; 6 lat do <12 lat, ≥30 kg oraz 12 lat i powyżej – rano tabletka zawierająca 100 mg tezakaftoru i 150 mg iwakaftoru, wieczorem tabletka 150 mg iwakaftoru. Iwakaftor w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem (tabletki): 6 lat do <30 kg oraz 12 lat i powyżej – rano dwie tabletki zawierające 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru, wieczorem tabletka 150 mg iwakaftoru. Postać granulatu w tym schemacie: 2 lata do poniżej 6 lat, 10 do <14 kg – rano saszetka zawierająca 60 mg iwakaftoru, 40 mg tezakaftoru i 80 mg eleksakaftoru, wieczorem saszetka 59,5 mg iwakaftoru; ≥14 kg – rano saszetka zawierająca 75 mg iwakaftoru, 50 mg tezakaftoru i 100 mg eleksakaftoru, wieczorem saszetka 75 mg iwakaftoru. Pominięcie dawki: jeśli minęło 6 godzin lub mniej od pominięcia porannej lub wieczornej dawki, należy przyjąć ją jak najszybciej, a następnie przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 6 godzin od planowanego czasu przyjęcia dawki, należy poczekać do czasu następnej planowej dawki. W schemacie leczenia skojarzonego nie należy przyjmować jednocześnie więcej niż jednej dawki któregokolwiek produktu leczniczego. Jednoczesne stosowanie inhibitorów CYP3A: przy jednoczesnym podawaniu z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A dawkę iwakaftoru należy dostosować. Odstępy między dawkami należy modyfikować zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją. Monoterapia, tabletki, 6 lat i powyżej, ≥25 kg: z umiarkowanym inhibitorem – jedna poranna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru raz na dobę, bez dawki wieczornej; z silnym inhibitorem – jedna poranna tabletka zawierająca 150 mg iwakaftoru dwa razy w tygodniu, w odstępach około 3- do 4-dniowych, bez dawki wieczornej. Monoterapia, granulat: 1 miesiąc do poniżej 6 miesięcy – nie zaleca się stosowania z umiarkowanymi ani silnymi inhibitorami CYP3A; od 6. miesiąca – dawka raz na dobę przy umiarkowanym inhibitorze oraz dwa razy w tygodniu przy silnym inhibitorze, w zależności od masy ciała (25 mg, 50 mg lub 75 mg iwakaftoru), bez dawki wieczornej. W schematach skojarzonych z inhibitorami CYP3A obowiązuje dawkowanie naprzemienne codzienne przy umiarkowanym inhibitorze oraz dwa razy w tygodniu w odstępach około 3- do 4-dniowych przy silnym inhibitorze, bez dawki wieczornej iwakaftoru. Szczególne grupy pacjentów: podeszły wiek – dostępne są bardzo ograniczone dane; nie jest konieczne specjalne dostosowanie dawki w tej grupie. Zaburzenia czynności nerek – nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Zaleca się zachowanie ostrożności u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) lub ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby: w łagodnych zaburzeniach (klasa A w skali Childa-Pugha) nie ma potrzeby dostosowywania dawki. W postaci granulatu – nie zaleca się leczenia iwakaftorem pacjentów w wieku od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu. W zaburzeniach umiarkowanych (klasa B): jedna dawka zawierająca iwakaftor raz na dobę rano, bez dawki wieczornej. W zaburzeniach ciężkich (klasa C): nie zaleca się stosowania, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko; w przypadku stosowania – jedna poranna dawka co drugi dzień lub rzadziej, zgodnie z odpowiedzią kliniczną i tolerancją, bez dawki wieczornej. Dla schematu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem w ciężkich zaburzeniach wątroby – nie należy stosować. Dzieci i młodzież: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności iwakaftoru w monoterapii u dzieci w wieku poniżej 1 miesiąca ani u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy urodzonych przedwcześnie (poniżej 37. tygodnia ciąży), ani w skojarzeniu z tezakaftorem i iwakaftorem u dzieci w wieku poniżej 6 lat, ani w skojarzeniu z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem u dzieci w wieku poniżej 2 lat. Dane nie są dostępne. Sposób podania: tabletki połyka się w całości; nie należy ich żuć, kruszyć ani dzielić przed połknięciem, ponieważ obecnie nie ma dostępnych danych klinicznych uzasadniających inne metody podawania. Granulat: należy wymieszać z 5 ml odpowiedniego dla wieku, miękkiego pokarmu lub płynu, a następnie natychmiast spożyć w całości; jedzenie lub płyn powinny mieć temperaturę pokojową lub niższą. Jeżeli mieszanina nie została spożyta natychmiast, należy ją spożyć w okresie jednej godziny. Dawkę przyjmuje się z posiłkiem zawierającym tłuszcze. W trakcie leczenia należy unikać pokarmów lub napojów zawierających grejpfruty.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na iwakaftor Ostrożnie: - zaawansowana choroba wątroby (marskość, nadciśnienie wrotne) – tylko gdy spodziewane korzyści przewyższają ryzyko, ze ścisłym monitorowaniem po rozpoczęciu leczenia - wiek od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy z zaburzeniami czynności wątroby w jakimkolwiek stopniu (monoterapia niezalecana) - ciężkie zaburzenia czynności wątroby u pacjentów o masie ciała poniżej 25 kg (monoterapia niezalecana, chyba że korzyści przewyższają ryzyko; schemat z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem przeciwwskazany) - umiarkowane zaburzenia czynności wątroby przy schemacie z tezakaftorem i eleksakaftorem (tylko przy wyraźnej potrzebie medycznej, w zmniejszonej dawce) - depresja, w tym myśli i próby samobójcze, zwłaszcza u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie - ciężkie zaburzenia czynności nerek lub schyłkowa niewydolność nerek - stan po przeszczepie narządu (stosowanie niezalecane) - wysypka u kobiet stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne - jednoczesne stosowanie silnych induktorów CYP3A (niezalecane wobec ryzyka utraty skuteczności) - jednoczesne stosowanie silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (konieczność dostosowania dawki) - wiek od 1 miesiąca do poniżej 6 miesięcy przy jednoczesnym przyjmowaniu silnych lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (monoterapia niezalecana) - ryzyko zmętnienia soczewki/zaćmy u dzieci i młodzieży (zalecane badania okulistyczne przed leczeniem i w jego trakcie) - dziedziczna nietolerancja galaktozy, brak laktazy lub zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy

Metabolizm i profil enzymatyczny: iwakaftor jest substratem CYP3A4 i CYP3A5, słabym inhibitorem CYP3A oraz glikoproteiny P (P-gp), a także potencjalnym inhibitorem CYP2C9. Jest wrażliwym substratem CYP3A; nie jest natomiast substratem P-gp, ani OATP1B1 i OATP1B3. Iwakaftor i jego metabolity są substratami BCRP, jednak ze względu na wysoką przenikalność i małe prawdopodobieństwo wydalania w postaci niezmienionej nie oczekuje się, aby inhibitory BCRP zmieniały ekspozycję w sposób istotny klinicznie. Wpływ innych substancji na iwakaftor. Induktory CYP3A: silny induktor ryfampicyna zmniejszał ekspozycję na iwakaftor (AUC) o 89%. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z silnymi induktorami CYP3A, takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna, fenobarbital, karbamazepina, fenytoina i ziele dziurawca zwyczajnego; przy umiarkowanych i słabych induktorach CYP3A dostosowanie dawki nie jest wymagane. Inhibitory CYP3A: silny inhibitor ketokonazol zwiększał ekspozycję na iwakaftor (AUC) 8,5-krotnie, a umiarkowany inhibitor flukonazol – 3-krotnie. Przy jednoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A (ketokonazol, itrakonazol, pozakonazol, worykonazol, telitromycyna, klarytromycyna) zaleca się zmniejszenie dawki iwakaftoru; podobnie przy umiarkowanych inhibitorach, takich jak flukonazol, erytromycyna i werapamil. U pacjentów w wieku od 1 do poniżej 6 miesięcy monoterapii iwakaftorem nie zaleca się w razie jednoczesnego stosowania z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A. Sok grejpfrutowy, zawierający składniki umiarkowanie hamujące CYP3A, może zwiększać ekspozycję na iwakaftor, dlatego w trakcie leczenia należy unikać posiłków i napojów zawierających grejpfruty. Cyprofloksacyna nie wpływała na ekspozycję na iwakaftor i nie wymaga dostosowania dawki. Wpływ iwakaftoru na inne substancje. Iwakaftor może zwiększać ekspozycję ogólnoustrojową na substancje będące wrażliwymi substratami CYP2C9, P-gp i (lub) CYP3A, co grozi nasileniem lub wydłużeniem ich działania i działań niepożądanych. Substraty CYP2C9: wobec możliwego hamowania CYP2C9 przy jednoczesnym stosowaniu z warfaryną zaleca się kontrolę INR; ostrożności wymagają również glimepiryd i glipizyd, w przypadku których może wzrosnąć ekspozycja. Substraty P-gp: digoksyna, wrażliwy substrat P-gp, wykazywała 1,3-krotny wzrost ekspozycji, zgodnie ze słabym hamowaniem P-gp przez iwakaftor. Ostrożność i monitorowanie wskazane są przy jednoczesnym stosowaniu z digoksyną lub innymi substratami P-gp o wąskim indeksie terapeutycznym, takimi jak cyklosporyna, ewerolimus, syrolimus czy takrolimus. Substraty CYP3A: midazolam (doustnie) wykazywał 1,5-krotny wzrost ekspozycji, co potwierdza słabe hamowanie CYP3A; dostosowanie dawki substratów CYP3A, takich jak midazolam, alprazolam, diazepam czy triazolam, nie jest konieczne. Hormonalne środki antykoncepcyjne: iwakaftor nie wpływał istotnie na ekspozycję na doustne środki antykoncepcyjne zawierające estrogen/progesteron, więc dostosowanie ich dawkowania nie jest konieczne.

Do najczęściej występujących działań niepożądanych iwakaftoru u chorych w wieku ≥6 lat należą: ból głowy, ból jamy ustnej i gardła, zakażenie górnych dróg oddechowych, niedrożność nosa, ból brzucha, zapalenie jamy nosowo-gardłowej, biegunka, zawroty głowy, wysypka oraz bakterie w plwocinie. U dzieci w wieku od 2 do <6 lat najczęściej obserwowano niedrożność nosa, zakażenie górnych dróg oddechowych, zwiększoną aktywność aminotransferaz, wysypkę oraz bakterie w plwocinie. Ciężkie działania niepożądane to ból brzucha oraz zwiększona aktywność aminotransferaz; ciężką wysypkę zgłaszano u pacjentów w wieku ≥12 lat otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor w schemacie leczenia skojarzonego. Bardzo często: zakażenie górnych dróg oddechowych; zapalenie jamy nosowo-gardłowej; ból głowy; zawroty głowy; ból jamy ustnej i gardła; niedrożność nosa; ból brzucha; biegunka; zwiększona aktywność aminotransferaz; zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej; wysypka; bakterie w plwocinie. Często: grypa; zapalenie błony śluzowej nosa; hipoglikemia; ból ucha; uczucie dyskomfortu w uchu; szumy w uszach; przekrwienie błony bębenkowej; zaburzenia czynności układu przedsionkowego; zaburzenia oddychania; wodnisty katar; niedrożność zatok; zaczerwienienie gardła; ból w nadbrzuszu; wzdęcia; nudności; zwiększona aktywność aminotransferazy asparaginianowej; trądzik; świąd; guzy piersi; zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi. Niezbyt często: niedrożność przewodu słuchowego; świszczący oddech; zapalenie piersi; ginekomastia; zaburzenia brodawek sutkowych; ból brodawki sutkowej; zwiększone ciśnienie krwi. Częstość nieznana: depresja; uszkodzenie wątroby; zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej. Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano przypadki uszkodzenia wątroby (zwiększenie aktywności AlAT i AspAT oraz stężenia bilirubiny całkowitej) w trakcie skojarzenia z iwakaftorem, tezakaftorem i eleksakaftorem, w tym niewydolność wątroby prowadzącą do przeszczepienia narządu u pacjenta z wcześniej istniejącą marskością wątroby i nadciśnieniem wrotnym. Zaburzenia wątroby: w większości przypadków zwiększenia aktywności aminotransferaz do 5-krotnej wartości GGN zmiany ustępowały samoistnie, bez konieczności przerwania leczenia, natomiast podawanie było przerywane u większości chorych, u których zwiększenie przekraczało 5-krotność GGN. Po przerwaniu i wznowieniu leczenia z powodzeniem powracano do podawania iwakaftoru. Maksymalne wartości testów czynności wątroby były ogółem większe u dzieci i młodzieży niż u starszych pacjentów, a we wszystkich populacjach zwiększone wyniki powracały do wartości początkowych po przerwaniu leczenia. Wysypka: zwykle miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Częstość była większa u kobiet niż u mężczyzn, a wśród kobiet otrzymujących iwakaftor, tezakaftor i eleksakaftor wyższa u stosujących hormonalne środki antykoncepcyjne. Zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej: obserwowane przypadki były na ogół przemijające i bezobjawowe, a wiele z nich poprzedzał wysiłek fizyczny; z tego powodu nie przerywano leczenia. U dzieci opisano też pojedynczy przypadek zdarzenia niepożądanego w postaci zmętnienia soczewki.

Dane u ludzi ograniczone lub brak – poniżej 300 kobiet w ciąży; w badaniach na zwierzętach bez bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Zalecane unikanie w ciąży w ramach ostrożności. Laktacja: ograniczone dane wskazują na przenikanie do mleka ludzkiego; nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Decyzja o przerwaniu karmienia piersią lub przerwaniu/wstrzymaniu leczenia z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka i korzyści z leczenia dla matki. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi; wpływ na płodność obserwowany u szczurów.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy. W razie ich wystąpienia zaleca się powstrzymanie od prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn do czasu ustąpienia objawów.

Po doustnym podaniu pojedynczej dawki 150 mg po posiłku średnie AUC wynosi ok. 10,60 µg∙h/ml, a Cmax ok. 0,768 µg/ml; przy dawkowaniu co 12 h stan stacjonarny osiągany jest w ciągu 3–5 dni, ze współczynnikiem kumulacji 2,2–2,9. Ekspozycja rośnie wraz z dawką w zakresie od 25 mg co 12 h do 450 mg co 12 h. Wchłanianie i wpływ pokarmu: posiłek zawierający tłuszcze zwiększa ekspozycję ok. 2,5- do 4-krotnie. Przy jednoczesnym podawaniu z tezakaftorem i eleksakaftorem wzrost AUC jest podobny, dlatego iwakaftor – w monoterapii lub w schematach skojarzonych – należy przyjmować z posiłkiem tłuszczowym. Mediana tmax po posiłku wynosi ok. 4,0 h. Postać granulatu ma biodostępność podobną do tabletki, a wpływ pokarmu na wchłanianie jest zbliżony dla obu postaci. Dystrybucja: iwakaftor wiąże się w ok. 99% z białkami osocza, głównie z α-1-kwaśną glikoproteiną i albuminą, i nie wiąże się z erytrocytami. Pozorna objętość dystrybucji ok. 353 l. Metabolizm: intensywnie metabolizowany, głównie przez CYP3A. Głównymi metabolitami są M1 i M6; M1 ma ok. 1/6 aktywności iwakaftoru i uznawany jest za czynny farmakologicznie, natomiast M6 ma <1/50 aktywności i nie jest uznawany za czynny. Heterozygotyczny genotyp CYP3A4*22 wpływa na ekspozycję podobnie jak słaby inhibitor CYP3A4, co nie jest klinicznie istotne i nie wymaga dostosowania dawki. Eliminacja: większość dawki (87,8%) wydalana jest z kałem po biotransformacji, a metabolity M1 i M6 stanowią ok. 65% dawki eliminowanej (M1 – 22%, M6 – 43%). Wydalanie z moczem w postaci niezmienionej jest znikome; pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi ok. 12 h. Średni pozorny klirens po dawce 150 mg ok. 17,3 l/h. Farmakokinetyka jest zwykle liniowa względem czasu i dawki w zakresie 25–250 mg. Zaburzenia czynności wątroby: w umiarkowanych zaburzeniach (klasa B w skali Childa-Pugha, 7–9 pkt) Cmax jest zbliżone, natomiast AUC zwiększa się ok. 2-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Symulacje wskazują, że zmniejszenie dawki ze 150 mg co 12 h do 150 mg raz na dobę daje wartości Cmin porównywalne z tymi u osób bez zaburzeń wątroby. W schemacie skojarzonym z tezakaftorem i eleksakaftorem AUC iwakaftoru zwiększa się o ok. 50% po 10 dniach dawkowania w umiarkowanych zaburzeniach. Wpływu ciężkich zaburzeń czynności wątroby (klasa C, 10–15 pkt) nie badano; oczekuje się, że wzrost ekspozycji będzie większy niż w zaburzeniach umiarkowanych. Zaburzenia czynności nerek: nie badano farmakokinetyki w niewydolności nerek, jednak iwakaftor i jego metabolity są usuwane z moczem tylko w minimalnym stopniu (6,6% dawki radioaktywności w moczu), a wydalanie w postaci niezmienionej jest pomijalne (<0,01%). W łagodnych i umiarkowanych zaburzeniach nie ma potrzeby dostosowania dawki, natomiast należy zachować ostrożność w ciężkich zaburzeniach (klirens kreatyniny ≤30 ml/min) oraz w schyłkowej niewydolności nerek. Pozostałe grupy: rasa i płeć nie mają klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę. Brak wystarczających danych, by ocenić farmakokinetykę u osób w wieku ≥65 lat.