Teikoplanina

Antybiotyk glikopeptydowy. Hamuje wzrost wrażliwych bakterii poprzez wpływ na biosyntezę ściany komórkowej w miejscu odmiennym niż działają antybiotyki beta-laktamowe. Blokuje syntezę peptydoglikanu przez specyficzne wiązanie reszt D-alanylo-D-alaninowych. Spektrum przeciwbakteryjne obejmuje bakterie Gram-dodatnie; stosowany jako alternatywa dla wankomycyny w leczeniu ciężkich zakażeń Gram-dodatnich. Może wykazywać większą aktywność in vitro wobec enterokoków i niektórych bakterii beztlenowych, w tym szczepów Clostridium; jednak część gronkowców koagulazo-ujemnych jest mniej wrażliwa na teikoplaninę niż na wankomycynę. Mechanizmy oporności: zmiana miejsca docelowego, ujawniająca się szczególnie u Enterococcus faecium – polegająca na wymianie zakończenia D-alanino-D-alaninowego łańcucha aminokwasowego w prekursorze murein na D-Ala-D-mleczan, co zmniejsza powinowactwo, przy udziale nowo syntetyzowanych enzymów: D-dehydrogenazy mleczanowej lub ligazy; zmniejszona wrażliwość lub oporność gronkowców wynikająca z nadprodukcji prekursorów murein, do których dołączana jest teikoplanina. Możliwa oporność krzyżowa z wankomycyną; niektóre oporne na wankomycynę enterokoki pozostają wrażliwe na teikoplaninę (fenotyp Van-B). Oporność nabyta na teikoplaninę rozwijała się u gronkowców w trakcie leczenia, a oporność krzyżowa z wankomycyną występowała u gronkowców i enterokoków. Zależność PK/PD: działanie przeciwbakteryjne zależy zasadniczo od długości okresu, w którym stężenie substancji przekracza minimalne stężenie hamujące (MIC) patogenu.

Antybiotyk stosowany pozajelitowo u dorosłych i dzieci od urodzenia. Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; zakażenia kości i stawów; szpitalne zapalenie płuc; pozaszpitalne zapalenie płuc; powikłane zakażenia dróg moczowych; zakaźne zapalenie wsierdzia; zapalenie otrzewnej u pacjentów poddawanych ciągłej ambulatoryjnej dializie otrzewnowej (CAPD); bakteriemia występująca w związku z którymkolwiek z powyższych zakażeń. Doustnie jako leczenie alternatywne: biegunka i zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridium difficile. Jeśli to wskazane, podawana w skojarzeniu z innymi lekami przeciwbakteryjnymi.

Dawkę i czas trwania leczenia należy dostosować do rodzaju i stopnia ciężkości zakażenia oraz odpowiedzi klinicznej pacjenta i takich czynników, jak wiek pacjenta i czynność nerek. Monitorowanie stężeń w surowicy: stężenia teikoplaniny należy monitorować w stanie stacjonarnym po zakończeniu podawania dawki nasycającej, w celu potwierdzenia, że zostało osiągnięte minimalne stężenie w surowicy – w większości zakażeń bakteriami Gram-dodatnimi minimalne skuteczne stężenie wynosi co najmniej 10 mg/L metodą HPLC lub co najmniej 15 mg/L, jeśli zastosowano metodę immunofluorescencji w świetle spolaryzowanym (FPIA); w zapaleniu wsierdzia i innych ciężkich zakażeniach minimalne skuteczne stężenie to 15–30 mg/L podczas pomiarów metodą HPLC lub 30–40 mg/L metodą FPIA. W leczeniu podtrzymującym kontrolę minimalnych stężeń w osoczu można oznaczać co najmniej raz w tygodniu. Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku z prawidłową czynnością nerek – podanie dożylne lub domięśniowe: Powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich, zapalenie płuc, powikłane zakażenia dróg moczowych: dawka nasycająca 6 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo co 12 godzin, docelowe minimalne stężenie >15 mg/L w dniach 3–5; dawka podtrzymująca 6 mg/kg mc. dożylnie lub domięśniowo raz na dobę, docelowe minimalne stężenie >15 mg/L raz na tydzień. Zakażenia kości i stawów: dawka nasycająca 12 mg/kg mc. dożylnie 3 do 5 razy co 12 godzin, docelowe minimalne stężenie >20 mg/L w dniach 3.–5.; dawka podtrzymująca 12 mg/kg mc. raz na dobę dożylnie lub domięśniowo, docelowe minimalne stężenie >20 mg/L. Infekcyjne zapalenie wsierdzia: dawka nasycająca 12 mg/kg mc. dożylnie 3 do 5 razy co 12 godzin, docelowe stężenie 30–40 mg/L w dniach 3.–5.; dawka podtrzymująca 12 mg/kg mc. raz na dobę dożylnie lub domięśniowo, docelowe minimalne stężenie >30 mg/L. Dawkę należy dostosować do masy ciała pacjenta, niezależnie od jej wartości. Czas trwania leczenia należy określić na podstawie odpowiedzi klinicznej. W infekcyjnym zapaleniu wsierdzia zwykle odpowiedni jest co najmniej 21-dniowy czas leczenia; leczenia nie należy prowadzić dłużej niż 4 miesiące. Leczenie skojarzone: teikoplanina ma ograniczone spektrum działania przeciwbakteryjnego (bakterie Gram-dodatnie). Nie jest odpowiednia do monoterapii w niektórych rodzajach zakażeń, chyba że patogen jest już określony i stwierdzono jego wrażliwość lub istnieje duże podejrzenie, że najbardziej prawdopodobny patogen będzie wrażliwy na leczenie teikoplaniną. Biegunka i zapalenie jelita grubego związane z zakażeniem Clostridium difficile – podanie doustne: zalecana dawka 100–200 mg dwa razy na dobę przez 7 do 14 dni. Pacjenci w podeszłym wieku: modyfikacja dawki nie jest konieczna, chyba że występują zaburzenia czynności nerek. Zaburzenia czynności nerek u dorosłych i osób w podeszłym wieku: modyfikacja dawki nie jest konieczna aż do czwartego dnia leczenia; po tym czasie dawkę dostosowuje się, aby utrzymać minimalne skuteczne stężenie w surowicy wynoszące co najmniej 10 mg/L metodą HPLC lub co najmniej 15 mg/L metodą FPIA. Po czwartym dniu: w lekkiej i umiarkowanej niewydolności nerek (klirens kreatyniny 30–80 mL/min) dawkę podtrzymującą zmniejsza się o połowę, podając całą dawkę co drugi dzień lub połowę tej dawki raz na dobę; w ciężkiej niewydolności nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 mL/min) oraz u pacjentów hemodializowanych dawkę zmniejsza się do jednej trzeciej zwykle stosowanej dawki, podając jednostkową dawkę początkową co trzeci dzień lub jedną trzecią tej dawki raz na dobę. Teikoplanina nie jest usuwana podczas hemodializy. Ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa (CAPD): po dożylnym podaniu pojedynczej dawki nasycającej 6 mg/kg mc. podaje się 20 mg/L do worka z roztworem do dializy – w pierwszym tygodniu, w drugim tygodniu 20 mg/L do drugiego worka, a w trzecim tygodniu 20 mg/L do worka pozostawianego na noc. Dzieci i młodzież: u młodzieży w wieku powyżej 12 lat zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak u dorosłych. Noworodki i niemowlęta w wieku do 2 miesięcy: dawka nasycająca 16 mg/kg mc. dożylnie w infuzji pierwszego dnia leczenia; dawka podtrzymująca 8 mg/kg mc. dożylnie w infuzji raz na dobę. Dzieci w wieku od 2 miesięcy do 12 lat: dawka nasycająca 10 mg/kg mc. dożylnie co 12 godzin, powtarzana 3 razy; dawka podtrzymująca 6–10 mg/kg mc. dożylnie raz na dobę. Sposób podania: dożylnie, domięśniowo lub doustnie. Wstrzyknięcie dożylne można podać w postaci bolusa trwającego od 3 do 5 minut lub w trwającej 30 minut infuzji dożylnej. U noworodków należy podawać wyłącznie w infuzji dożylnej; w biegunce i zapaleniu jelita grubego związanych z zakażeniem Clostridium difficile stosuje się podanie doustne.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nie podawać dokomorowo Ostrożnie: - nadwrażliwość na wankomycynę, z uwagi na możliwość nadwrażliwości krzyżowej, w tym zakończonego zgonem wstrząsu anafilaktycznego - niewydolność nerek, wymagająca modyfikacji dawki, gdyż teikoplanina jest wydalana głównie przez nerki - jednoczesne lub kolejne stosowanie z lekami nefrotoksycznymi (aminoglikozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna, cisplatyna) - jednoczesne lub kolejne stosowanie z lekami neurotoksycznymi lub ototoksycznymi (m.in. furosemid, kwas etakrynowy) - zaburzenia słuchu lub uszkodzenie ucha wewnętrznego, zwłaszcza podczas długotrwałego leczenia i przy niewydolności nerek - ryzyko małopłytkowości, z zaleceniem okresowej kontroli morfologii - długotrwałe stosowanie ze względu na ryzyko nadmiernego wzrostu drobnoustrojów niewrażliwych - ryzyko ciężkich reakcji skórnych (SJS, TEN, DRESS), mogących zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu - ryzyko ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP) - ryzyko zespołu czerwonego człowieka związanego z infuzją (świąd, pokrzywka, rumień, obrzęk naczynioruchowy, tachykardia, niedociśnienie, duszność)

Ostrożnie w skojarzeniu lub sekwencyjnie z lekami o działaniu nefrotoksycznym, neurotoksycznym i (lub) ototoksycznym; należą do nich m.in. aminoglikozydy, kolistyna, amfoterycyna B, cyklosporyna, cisplatyna, furosemid i kwas etakrynowy. Nie dowiedziono jednak synergicznej toksyczności podczas stosowania w skojarzeniu z teikoplaniną. Teikoplanina i roztwory aminoglikozydów wykazują niezgodności i zabronione jest ich mieszanie przed wstrzyknięciem; jednak oba roztwory wykazują zgodność w płynie dializacyjnym i można je podawać razem podczas leczenia zapalenia otrzewnej związanego z ciągłą ambulatoryjną dializą otrzewnową. W badaniach klinicznych teikoplaninę podawano wielu pacjentom otrzymującym jednocześnie różne produkty lecznicze, w tym antybiotyki, leki przeciwnadciśnieniowe, znieczulające, nasercowe i przeciwcukrzycowe, bez oznak wystąpienia niekorzystnych interakcji. Podczas przedłużonego leczenia zaleca się monitorowanie czynności nerek i słuchu u pacjentów z wcześniej istniejącą niewydolnością nerek oraz otrzymujących inne leki ototoksyczne lub nefrotoksyczne, choć opinie co do zwiększonego ryzyka nefrotoksyczności w terapii skojarzonej z lekami takimi jak aminoglikozydy pozostają rozbieżne. Badania interakcji prowadzono wyłącznie u dorosłych.

Częste: zaburzenia żołądkowo-jelitowe – biegunka, wymioty, nudności; ze strony układu nerwowego – zawroty głowy, ból głowy; skurcz oskrzeli; zapalenie żył. Ze strony krwi i układu chłonnego: leukopenia, małopłytkowość, eozynofilia. Reakcje nadwrażliwości: reakcja anafilaktyczna (anafilaksja). Ucho i błędnik: głuchota, utrata słuchu, szumy uszne, zaburzenia przedsionkowe. Nerki: zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Skóra: wysypka, rumień, świąd. Stany ogólne i miejsce podania: ból, gorączka. Badania: przemijające zwiększenie aktywności aminotransferaz oraz fosfatazy zasadowej. Niezbyt często: ropień; zespół czerwonego człowieka (tj. zaczerwienienie górnej części ciała). Częstość nieznana: zakażenia – nadkażenie (nadmierny wzrost niewrażliwych drobnoustrojów); ze strony krwi – agranulocytoza, neutropenia, pancytopenia; nadwrażliwość – osutka polekowa z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), wstrząs anafilaktyczny; ze strony układu nerwowego – napady drgawek; naczynia – zakrzepowe zapalenie żył; skóra – toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, ostra uogólniona osutka krostkowa, rumień wielopostaciowy, obrzęk naczynioruchowy, złuszczające zapalenie skóry, pokrzywka; nerki – niewydolność nerek (w tym ostra niewydolność nerek); miejsce podania – ropień w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze. Nefrotoksyczność zależna od dawki: szacowana częstość występowania nefrotoksyczności u pacjentów otrzymujących małą dawkę nasycającą wynoszącą średnio 6 mg/kg mc. dwa razy na dobę, a następnie dawkę podtrzymującą wynoszącą średnio 6 mg/kg mc. raz na dobę, wynosi około 2%. Przy schemacie dużej dawki nasycającej 12 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie dawki podtrzymującej 12 mg/kg raz na dobę, zaobserwowana częstość potwierdzonej nefrotoksyczności wynosiła 11,0% w ciągu pierwszych 10 dni; skumulowana częstość występowania nefrotoksyczności od początku leczenia do 60 dni po podaniu ostatniej dawki wynosiła 20,6%, a u pacjentów otrzymujących więcej niż 5 dużych dawek nasycających 12 mg/kg dwa razy na dobę, a następnie dawkę podtrzymującą 12 mg/kg raz na dobę, obserwowany skumulowany wskaźnik nefrotoksyczności wynosił 27%. Charakter i tolerancja wg klasy: notowano gorączkę, wysypkę i świąd skóry oraz sporadycznie skurcz oskrzeli i anafilaksję. W odróżnieniu od wankomycyny teikoplanina nie powoduje martwicy tkanek i może być podawana domięśniowo. Do innych reakcji nadwrażliwości należą dreszcze, obrzęk naczynioruchowy i rzadko ciężkie reakcje skórne – złuszczające zapalenie skóry, rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona i toksyczna nekroliza naskórka. Zgłaszano również zaburzenia żołądkowo-jelitowe, zawroty głowy, ból głowy, małopłytkowość (zwłaszcza w dużych dawkach), leukopenię, neutropenię, eozynofilię, zaburzenia aktywności enzymów wątrobowych oraz ból, rumień i zakrzepowe zapalenie żył lub ropień w miejscu wstrzyknięcia. Rzadko występowała agranulocytoza. Notowano zaburzenia czynności nerek i ototoksyczność, obie rzadziej niż w przypadku wankomycyny.

Dane dotyczące stosowania w ciąży są ograniczone. W badaniach na zwierzętach duże dawki wykazywały szkodliwy wpływ na reprodukcję: u szczurów obserwowano zwiększoną częstość urodzenia martwego dziecka oraz śmiertelność noworodków; w innych badaniach na szczurach opisywano zwiększoną liczbę poronień i śmiertelność noworodków. Ryzyko dla człowieka nie jest znane, dlatego nie należy stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Nie można wykluczyć ryzyka uszkodzenia ucha wewnętrznego i nerek płodu. Laktacja: ograniczone – nie wiadomo, czy substancja przenika do mleka ludzkiego; brak jest również danych o przenikaniu do mleka zwierzęcego. Decyzję o kontynuacji lub przerwaniu karmienia piersią bądź leczenia podejmuje się z uwzględnieniem korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. Płodność: badania nad reprodukcją u zwierząt nie wykazały zaburzeń płodności.

Niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Może powodować zawroty głowy i ból głowy, które mogą zaburzać zdolność wykonywania tych czynności. Pacjenci, u których wystąpią te działania niepożądane, nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Wchłanianie: po podaniu doustnym praktycznie nie wchłania się z przewodu pokarmowego; po doustnej dawce pojedynczej 250 lub 500 mg nie wykrywa się w surowicy ani w moczu, lecz tylko w kale (około 45% podanej dawki), w postaci niezmienionej. Biodostępność po podaniu domięśniowym (w porównaniu z podaniem dożylnym) jest prawie całkowita (90%). Po 6 codziennych podaniach domięśniowych 200 mg średnie Cmax wynosi 12,1 mg/L i występuje po 2 h po podaniu. Farmakokinetyka liniowa: w zakresie dawek od 2 do 25 mg/kg mc. Profil trójfazowy – dwufazowa dystrybucja i przedłużona eliminacja. Dystrybucja: wiązanie z białkami surowicy ludzkiej 87,6–90,8%, niezależnie od stężenia teikoplaniny; wiąże się przede wszystkim z albuminami surowicy ludzkiej i nie jest przenoszona przez krwinki czerwone. Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vss) waha się w zakresie 0,7–1,4 L/kg. Rozmieszcza się głównie w płucach, mięśniu sercowym oraz kościach (tkanka/surowica >1); w płynie pęcherzy, mazi stawowej i płynie otrzewnowym stosunek tkanki/surowica 0,5–1; w płynie opłucnowym i podskórnej tkance tłuszczowej 0,2–0,5. Nie przenika łatwo do płynu mózgowo-rdzeniowego. Metabolizm: minimalny – postać niezmieniona jest głównym związkiem zidentyfikowanym w osoczu i moczu, co wskazuje na minimalny metabolizm; dwa metabolity powstają prawdopodobnie poprzez hydroksylację i stanowią 2–3% podanej dawki. Eliminacja: głównie nerkowa; wydalana niemal całkowicie przez przesączanie kłębuszkowe do moczu w postaci niezmienionej. Z moczem wydalane jest 80% dawki w ciągu 16 dni, a z kałem (z żółcią) 2,7% w ciągu 8 dni. Mały klirens całkowity 10–14 mL/h/kg oraz klirens nerkowy 8–12 mL/h/kg, co wskazuje, że teikoplanina jest wydalana głównie przez nerki. Okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi 100–170 godzin (przy pobieraniu próbek ok. 8–35 dni). Nie jest usuwana metodą hemodializy. Zaburzenia czynności nerek: eliminacja zmniejsza się w zależności od stopnia zaburzenia czynności nerek, a całkowity klirens nerkowy zależy od klirensu kreatyniny; okres półtrwania wydłuża się progresywnie wraz z nasileniem niewydolności nerek. Konieczne dostosowanie dawki, przy czym redukcja nie jest wymagana do czwartego dnia leczenia, a następnie dawka jest modyfikowana wg klirensu kreatyniny (CC): CC 40–60 mL/min – połowa dawki początkowej na dobę lub dawka początkowa co 2 dni; CC poniżej 40 mL/min – jedna trzecia dawki początkowej na dobę. Osoby w podeszłym wieku: farmakokinetyka niezmieniona, o ile nie występują zaburzenia czynności nerek. Dzieci i noworodki: w porównaniu z dorosłymi większy klirens całkowity (15,8 mL/h/kg u noworodków, 14,8 mL/h/kg u dzieci ok. 8 lat) i krótszy okres półtrwania w fazie eliminacji (noworodki 40 h; dzieci 8-letnie 58 h). Monitorowanie stężeń: nie ustalono zależności między stężeniem w osoczu a toksycznością, dlatego rutynowe monitorowanie stężeń zwykle nie jest uznawane za konieczne.