Tobramycyna

Antybiotyk aminoglikozydowy, wytwarzany przez Streptomyces tenebrarius; klasa o silnym, szybkim, bakteriobójczym działaniu o szerokim spektrum. Zaburza syntezę białka, co prowadzi do zmian przepuszczalności błony komórkowej, postępującego niszczenia otoczki komórkowej i w końcu do śmierci komórki; działa bakteriobójczo w stężeniach równych stężeniu hamującemu lub nieco większych. Hamowanie syntezy białek wymaga aktywnego transportu tobramycyny przez komórkę bakteryjną i nie odbywa się w warunkach beztlenowych; wiąże się z podjednostką 30S rybosomu bakteryjnego i blokuje pierwszy etap syntezy białek. Zależności PK/PD: najistotniejsze parametry to stosunek maksymalnego stężenia w surowicy (Cmax) do minimalnego stężenia hamującego (MIC); wskaźnik Cmax/MIC na poziomie 8:1 lub 10:1 uznaje się za wystarczający do skutecznego działania przeciwbakteryjnego i zapobiegania namnażaniu bakterii. Wykazuje efekt poantybiotykowy in vitro i in vivo, co pozwala na wydłużenie odstępów między dawkami bez utraty skuteczności wobec większości bakterii Gram-ujemnych. Aktywność względem gentamycyny: in vitro nieco bardziej czynna wobec Pseudomonas aeruginosa, a mniej czynna wobec Serratia, gronkowców i enterokoków, choć różnice te nie muszą przekładać się na odmienną skuteczność kliniczną. Oporność: może powstawać wskutek braku przenikania, małego powinowactwa rybosomu, ekspresji wielolekowej pompy usuwającej lek z komórki lub inaktywacji przez enzymy bakteryjne; rzadko rozwija się podczas leczenia. Najczęstszym mechanizmem oporności nabytej jest inaktywacja antybiotyku przez enzymy modyfikujące kodowane przez plazmidy i transpozony. Oporność krzyżowa między aminoglikozydami (gentamycyna, tobramycyna) wiąże się z obecnością tych samych enzymów modyfikujących – adenylotransferaz (ANT) i acetylotransferaz (ACC); istnieje też wiele innych enzymów modyfikujących powodujących oporność krzyżową. Zwykle występuje oporność krzyżowa z gentamycyną, jednak ok. 10% szczepów opornych na gentamycynę pozostaje wrażliwych na tobramycynę. Synergizm: może działać synergicznie w skojarzeniu z cefalosporyną wobec określonych drobnoustrojów Gram-ujemnych (Pseudomonas aeruginosa). Penicylina G z tobramycyną wykazują synergiczne działanie bakteriobójcze wobec niektórych szczepów Enterococcus faecalis in vitro (fenotyp niskiej oporności), lecz bez synergizmu wobec Enterococcus faecium i szczepów E. faecalis o fenotypie wysokiej oporności. Postać podawana wziewnie: plwocina pacjentów z mukowiscydozą hamuje miejscową aktywność biologiczną aminoglikozydów stosowanych wziewnie, dlatego w celu zahamowania wzrostu P. aeruginosa stężenia tobramycyny w plwocinie po inhalacji muszą być co najmniej 10-krotnie większe od MIC.

Zakażenia dróg oddechowych: wziewnie u chorych na mukowiscydozę – leczenie supresyjne przewlekłego zakażenia płuc wywołanego Pseudomonas aeruginosa u dorosłych i dzieci w wieku od 6 lat. Podanie układowe (infuzja): ciężkie zakażenia wywołane bakteriami wrażliwymi na tobramycynę, gdy mniej toksyczne leki przeciwbakteryjne są nieskuteczne, w tym: szpitalne zakażenia dolnych dróg oddechowych, w tym ciężkie zapalenie płuc; zaostrzenie zakażenia dolnych dróg oddechowych u pacjentów z mukowiscydozą; skomplikowane i nawracające zakażenia dróg moczowych; zakażenia wewnątrz jamy brzusznej; zakażenia skóry i tkanek miękkich, w tym ciężkie oparzenia. Leczenie skojarzone (infuzja): zwykle w skojarzeniu, głównie z antybiotykami beta-laktamowymi lub działającymi na bakterie beztlenowe, szczególnie w zakażeniach zagrażających życiu wywołanych nieznanymi bakteriami, w zakażeniach mieszanych tlenowo-beztlenowych, w ogólnoustrojowych zakażeniach Pseudomonas oraz u pacjentów z osłabioną odpornością – głównie z neutropenią. Zakażenia okulistyczne: leczenie zewnętrznych zakażeń oka i jego przydatków u dorosłych i dzieci w wieku 1 roku lub powyżej, wywołanych przez bakterie wrażliwe na tobramycynę. Uwaga: należy uwzględnić oficjalne wytyczne dotyczące właściwego stosowania leków przeciwbakteryjnych.

Droga podania zależy od postaci i wskazania: wziewna, dożylna oraz miejscowa do oka. Postać wziewna (mukowiscydoza, zakażenia Pseudomonas): dawka dla dorosłych i dzieci to jedna ampułka dwa razy na dobę przez 28 dni; odstęp między dawkami około 12 godzin i nie mniej niż 6 godzin. Po 28 dniach leczenia następuje 28-dniowa przerwa, a cykl czynnego leczenia na przemian z 28 dniami przerwy powtarza się. Dawka nie zależy od masy ciała; jedna ampułka zawiera 300 mg tobramycyny podawane dwa razy na dobę. W postaci proszku do inhalacji: zalecana dawka to 112 mg tobramycyny (4 kapsułki po 28 mg) dwa razy na dobę przez 28 dni. Dwie dawki (po 4 kapsułki) wdycha się w odstępie najbliższym 12 godzinom i nie krótszym niż 6 godzin. Dawka jest jednakowa dla wszystkich pacjentów z dopuszczalnego zakresu wiekowego, niezależnie od wieku i masy ciała. Roztwór do nebulizacji podaje się drogą wziewną przez około 15 minut używając ręcznego nebulizatora, z prędkością przepływu 4-6 l/min i (lub) ciśnieniem 110-217 kPa. Pominięcie dawki (postać wziewna): jeśli do przyjęcia kolejnej dawki pozostało co najmniej 6 godzin, pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej; w przeciwnym razie należy poczekać na porę kolejnej dawki i nie przyjmować większej liczby kapsułek w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Czas leczenia wziewnego: cykle należy kontynuować tak długo, dopóki obserwuje się korzystne działanie w stosowanym schemacie leczenia. Przy wyraźnym klinicznym pogorszeniu czynności płuc należy rozważyć zastosowanie dodatkowego leczenia skierowanego przeciw bakteriom Pseudomonas. Kolejność przy stosowaniu wielu leków wziewnych: lek rozszerzający oskrzela, fizjoterapia klatki piersiowej, inne leki wziewne i jako ostatni tobramycyna. Nie określono maksymalnej tolerowanej dawki dobowej postaci wziewnej. Postać dożylna (podanie wyłącznie w infuzji dożylnej): Dorośli i młodzież (12–17 lat): w ciężkich zakażeniach 3 mg/kg masy ciała na dobę w jednej dawce lub w równo podzielonych dawkach wynoszących 1 mg/kg masy ciała, podawanych co 8 godzin; w zakażeniach zagrażających życiu do 5 mg/kg masy ciała na dobę w jednej dawce lub w dawkach po 1,66 mg/kg masy ciała co 8 godzin (czasami 1,25 mg/kg masy ciała co 6 godzin), a po poprawie stanu klinicznego dawkę należy zmniejszyć. Mukowiscydoza: z uwagi na zmienioną farmakokinetykę może być konieczne zwiększenie dawki do 8-10 mg/kg masy ciała na dobę w równych dawkach podzielonych w celu osiągnięcia terapeutycznego stężenia w surowicy, a z uwagi na dużą osobniczą zmienność należy kontrolować stężenie tobramycyny w surowicy. Dzieci (powyżej jednego tygodnia życia): od 6 do 7,5 mg/kg masy ciała na dobę w jednej dawce lub od 2 do 2,5 mg/kg masy ciała co 8 godzin. Dawkowanie raz na dobę: pacjenci z prawidłową czynnością nerek powinni otrzymywać dawkę 5 mg/kg masy ciała raz na dobę. Zaleca się podawanie raz na dobę, z wyjątkiem pacjentów z osłabioną odpornością (np. neutropenią), ciężką niewydolnością nerek, wywiadem lub objawami wskazującymi na utratę słuchu lub zaburzenia czynności układu przedsionkowego, wodobrzuszem, pacjentów z rozległymi oparzeniami (ponad 20% skóry) oraz w ciąży. Docelowe stężenia w surowicy: maksymalne między 4 a 10 mikrogramów/ml, a minimalne przed podaniem następnej dawki mniejsze niż 2 mikrogramy/ml. Zaburzenia czynności nerek (postać dożylna): po dawce początkowej 1 mg/kg masy ciała konieczna jest modyfikacja poprzez zmniejszenie dawki podawanej co 8 godzin lub zwiększenie odstępów między zwykłymi dawkami; przy braku możliwości pomiaru stężenia w surowicy dawkę modyfikuje się według stężenia kreatyniny lub klirensu kreatyniny, a dawkę podtrzymującą koryguje stosownie do czynności nerek. Alternatywnie zmniejszoną dawkę co 8 godzin oblicza się dzieląc normalną, zalecaną dawkę przez stężenie kreatyniny (mg/100 ml), a odstęp w godzinach mnożąc stężenie kreatyniny (mg/100 ml) przez sześć. Hemodializa: po każdej sesji dawkę dobiera się indywidualnie według stężenia tobramycyny w surowicy; zwykle zalecana dawka po hemodializie równa jest połowie dawki nasycającej. Pacjenci w podeszłym wieku: mogą wymagać niższych dawek podtrzymujących niż młodsi dorośli w celu osiągnięcia stężenia leczniczego w surowicy. Otyłość: dawkę dobową można obliczyć na podstawie szacowanej idealnej masy ciała plus 40% nadmiaru masy ciała. Czas leczenia dożylnego: zwykle 7 do 10 dni; w leczeniu zakażeń opornych lub powikłanych może być konieczne długotrwałe podawanie leku. Zaleca się monitorowanie czynności nerek, słuchu i przedsionka, ponieważ nefro- i neurotoksyczność są bardziej prawdopodobne podczas leczenia trwającego dłużej niż 10 dni. Sposób podania: wyłącznie w infuzji dożylnej, zalecany czas podawania 30 minut, maksymalnie do 60 minut. Postać do oka (zakażenia oczu): W chorobach o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu stosuje się jedną do dwóch kropli do worka spojówkowego zakażonego oka co cztery godziny. W ciężkich przypadkach jedną do dwóch kropli co godzinę do uzyskania poprawy, następnie coraz rzadziej do zakończenia stosowania. Zwykle stosuje się od 7 do 10 dni. Dzieci: u dzieci w wieku 1 roku i starszych w takim samym dawkowaniu jak u dorosłych. Przy jednoczesnym leczeniu innymi miejscowo działającymi lekami okulistycznymi należy zachować przerwę przynajmniej 5 minut pomiędzy podaniem kolejnych produktów. Szczególne grupy – postać wziewna: Podeszły wiek (≥65 lat): brak wystarczających danych potwierdzających konieczność dostosowania dawkowania lub zaprzeczających takiej konieczności. Zaburzenia czynności nerek: tobramycyna jest wydalana głównie w niezmienionej postaci z moczem i uważa się, że czynność nerek ma wpływ na stopień narażenia na tobramycynę; pacjenci ze stężeniem kreatyniny w surowicy 2 mg/dl lub więcej i azotem mocznikowym we krwi 40 mg/dl lub więcej nie byli kwalifikowani do badań klinicznych, a przy stwierdzonych lub podejrzewanych zaburzeniach czynności nerek należy zachować ostrożność. Zaburzenia czynności wątroby: nie przeprowadzono badań, lecz ponieważ tobramycyna nie jest metabolizowana, nie oczekuje się wpływu zaburzeń czynności wątroby na narażenie na tobramycynę. Dzieci: nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u dzieci w wieku poniżej 6 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na inne aminoglikozydy - miastenia Ostrożnie: - rozpoznane lub podejrzewane zaburzenia czynności nerek - zaburzenia słuchu lub zaburzenia przedsionkowe - wcześniej istniejące zaburzenia ósmego nerwu czaszkowego, np. niedosłuch ucha środkowego lub zaburzenia przedsionkowe – stosowanie tylko w zakażeniach zagrażających życiu - zaburzenia przewodnictwa nerwowo-mięśniowego, takie jak parkinsonizm lub inne choroby przebiegające z osłabieniem mięśni - ciężkie, czynne krwioplucie - warianty mitochondrialnego DNA, zwłaszcza mutacja 1555 A>G w genie 12S rRNA, oraz dodatni wywiad rodzinny głuchoty wywołanej aminoglikozydami – zwiększone ryzyko ototoksyczności, wskazane rozważenie leczenia alternatywnego - podeszły wiek oraz odwodnienie - wcześniaki i noworodki z niedojrzałością nerek - rozległe rany oparzeniowe ze zmienioną farmakokinetyką aminoglikozydów - jednoczesne stosowanie z silnymi diuretykami oraz innymi substancjami ototoksycznymi lub nefrotoksycznymi - jednoczesne stosowanie innych aminoglikozydów podawanych pozajelitowo lub leków wpływających na wydalanie nerkowe - jednoczesne podawanie leków hamujących przewodnictwo nerwowo-mięśniowe, środków znieczulających lub przetaczanie dużej objętości krwi z cytrynianem - nadwrażliwość na aminoglikozydy stosowane miejscowo, mogąca przejść od reakcji miejscowych do uogólnionych, w tym reakcji anafilaktycznej - krzyżowa nadwrażliwość na inne miejscowo lub ogólnie działające aminoglikozydy - zespół suchego oka lub uszkodzenia rogówki - biegunka związana ze stosowaniem antybiotyku, do rozważenia w okresie do 2 miesięcy po zakończeniu leczenia

Leki nefrotoksyczne i ototoksyczne: należy unikać jednoczesnego i (lub) sekwencyjnego stosowania z innymi produktami leczniczymi o działaniu neurotoksycznym, nefrotoksycznym lub ototoksycznym. Do innych produktów leczniczych, które mogą nasilać działanie toksyczne aminoglikozydów podawanych pozajelitowo należą: amfoterycyna B, cefalotyna, cyklosporyna, takrolimus, polimiksyny (ryzyko nasilenia działania nefrotoksycznego), związki platyny (ryzyko nasilenia działania nefrotoksycznego i ototoksycznego), inhibitory cholinoesterazy, toksyna botulinowa (wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe). W tym gronie wymienia się także substancje potencjalnie ototoksyczne lub nefrotoksyczne, np. kolistynę, wankomycynę, polimiksynę B, inne aminoglikozydy oraz diuretyki pętlowe, takie jak kwas etakrynowy lub furosemid. W razie stosowania cisplatyny nefrotoksyczność tobramycyny może być zwiększona nawet przez okres trzech do czterech tygodni po podaniu tych leków. Diuretyki: leki moczopędne podawane dożylnie mogą zwiększać toksyczność aminoglikozydów poprzez modyfikację stężenia antybiotyku w surowicy i w tkankach. Dotyczy to zwłaszcza związków o działaniu diuretycznym, takich jak kwas etakrynowy, furosemid, mocznik lub mannitol podawany dożylnie. Niektóre diuretyki wykazują właściwości ototoksyczne; równoczesne podawanie takich diuretyków może zwiększać ryzyko reakcji niepożądanej. Znieczulenie metoksyfluranem: aminoglikozydy mogą zwiększać nefrotoksyczne działanie metoksyfluranu, a podczas jednoczesnego podawania mogą wystąpić ciężkie nefropatie. Wpływ na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: blokujące działanie aminoglikozydów na przewodnictwo nerwowo-mięśniowe jest nasilane przez eter, leki zwiotczające mięśnie lub duże ilości krwi cytrynianowej; ewentualną blokadę można odwrócić podając sole wapnia. Antybiotyki beta-laktamowe: skojarzone stosowanie z odpowiednimi antybiotykami (np. beta-laktamami) może dawać działanie synergiczne. Jednocześnie tobramycyna i antybiotyki beta-laktamowe mogą w wyniku reakcji chemicznej łączyć się w nieaktywne amidy, dlatego nie należy ich podawać w tej samej infuzji. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek tobramycyna może być unieczynniana przez antybiotyki beta-laktamowe; zjawiska tego nie obserwuje się przy prawidłowej czynności nerek i podaniu różnymi drogami. Przy podaniu miejscowym do oka nie stwierdzono klinicznie istotnych interakcji. W badaniach z postacią wziewną nie zaobserwowano interakcji z jednocześnie stosowanymi dornazą alfa, lekami rozszerzającymi oskrzela, wziewnymi kortykosteroidami i makrolidami.

Ciężkie działania układowe – ototoksyczność i nefrotoksyczność. Tobramycyna wykazuje działanie ototoksyczne i (lub) nefrotoksyczne. Zaburzenia czynności nerek niezbyt często obserwuje się u pacjentów leczonych tobramycyną i zazwyczaj ustępują one po odstawieniu. Ryzyko toksyczności rośnie w określonych sytuacjach: częściej u osób z niewydolnością nerek, u pacjentów otrzymujących inne substancje ototoksyczne lub nefrotoksyczne, podczas leczenia długotrwałego i ponownego i (lub) u osób przyjmujących dawkę większą niż zalecana. Ryzyko ototoksyczności może wzrastać wraz z wiekiem i odwodnieniem. Uszkodzenie dotyczy nerwu VIII: uszkodzeniu ulec mogą zarówno przedsionkowe, jak i słuchowe odgałęzienia nerwu czaszkowego VIII. Objawy obejmują zawroty głowy, zaburzenia równowagi, odgłosy świstania i gwizdania w uchu, częściową utratę słuchu; utrata słuchu jest przeważnie nieodwracalna i objawia się początkowo utratą słuchu w zakresie dźwięków o wysokich częstotliwościach. Podanie pozajelitowe (klasyfikacja wg częstości). Zakażenia: nadkażenie czynnikami chorobotwórczymi opornymi na tobramycynę (częstość nieznana). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: często eozynofilia; leukopenia; niedokrwistość, granulocytopenia, trombocytopenia, leukocytoza. Zaburzenia układu immunologicznego: reakcje nadwrażliwości, w tym świąd, gorączka polekowa oraz zmiany skórne; ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje ogólne aż do wstrząsu anafilaktycznego. Zaburzenia psychiczne: splątanie, dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego: ból głowy; ospałość; parestezje, cierpnięcie skóry, drżenia mięśni, drgawki (objawy neurotoksyczności), senność, porażenie mięśni oddechowych, drżenie, zaburzenia równowagi, blokada nerwowo-mięśniowa. Zaburzenia ucha i błędnika: uszkodzenie przedsionka i ślimaka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; zawroty głowy pochodzenia obwodowego. Zaburzenia naczyniowe: zakrzepowe zapalenie żył; niskie ciśnienie krwi. Zaburzenia żołądka i jelit: nudności, wymioty; biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: alergiczna wysypka; zaczerwienienie skóry; toksyczno-rozpływna martwica naskórka, zespół Stevensa-Johnsona, rumień wielopostaciowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: zaburzenia czynności nerek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek; ostra niewydolność nerek (postępujące zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy, oliguria, wałeczkomocz, postępujący białkomocz). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: ból i reakcje miejscowe w miejscu wstrzyknięcia; gorączka. Badania diagnostyczne: zwiększona aktywność AspAT i AlAT; zwiększona aktywność fosfatazy alkalicznej, dehydrogenazy mleczanowej, zwiększone stężenie bilirubiny w surowicy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: hipokalcemia, hipomagnezemia, hiponatremia, hipokaliemia. Postać do nebulizacji (mukowiscydoza). Najczęściej (≥10%) zgłaszanymi działaniami niepożądanymi były: kaszel, zapalenie gardła, kaszel z odkrztuszaniem wydzieliny, osłabienie, nieżyt nosa, duszność, gorączka, zaburzenia czynności płuc, ból głowy, ból w klatce piersiowej, zmiana zabarwienia plwociny, krwioplucie, anoreksja, pogorszenie wyników badań czynnościowych płuc, astma, wymioty, ból brzucha, dysfonia, nudności i utrata masy ciała. Dysfonia i szumy uszne były jedynymi działaniami niepożądanymi, które były zgłaszane u znacznie większej liczby pacjentów stosujących tobramycynę w roztworze do nebulizacji. Szumy uszne były przemijające i ustępowały bez przerywania leczenia, nie wiązały się z trwałą utratą słuchu potwierdzoną w badaniu audiometrycznym, a ich ryzyko nie wzrastało w przypadku powtarzania cykli leczenia. Bardzo często (postać wziewna): zaburzenia czynności płuc, nieżyt nosa, dysfonia, zmiana zabarwienia plwociny oraz pogorszenie wyników badań czynności płuc. Często: złe samopoczucie, szumy uszne, bóle mięśni oraz zapalenie krtani. Ze zgłoszeń spontanicznych (częstość nieznana): utrata słuchu, nadwrażliwość, świąd, pokrzywka, wysypka, bezgłos, zaburzenia smaku, skurcz oskrzeli, ból jamy ustnej i gardła. Utrata słuchu występowała u niektórych pacjentów, którzy w przeszłości przez długi czas lub jednocześnie otrzymywali aminoglikozydy dożylnie; podawanie aminoglikozydów drogą pozajelitową wiązało się z występowaniem reakcji nadwrażliwości, ototoksyczności i nefrotoksyczności. Postać wziewna w proszku (mukowiscydoza). Najczęściej zgłaszanymi działaniami były: kaszel, mokry kaszel, gorączka, duszność, ból gardła, dysfonia oraz krwioplucie. W porównaniu z placebo częściej występowały ból gardła i krtani, zaburzenia smaku, dysfonia. Przeważająca większość działań była lekka lub umiarkowana, bez różnic w nasileniu pomiędzy cyklami leczenia. Kaszel był najczęściej zgłaszanym działaniem, przy czym nie zaobserwowano związku pomiędzy wystąpieniem skurczu oskrzeli a wystąpieniem kaszlu. W badaniach słuchu u czterech pacjentów wystąpiło znaczące pogorszenie słuchu, które ustąpiło u trzech z nich, a utrzymywało się u jednego. Postać oczna (krople i maść). Najczęściej zgłaszano przekrwienie oka i uczucie dyskomfortu w oku – odpowiednio u około 1,4% i 1,2% pacjentów. Niezbyt często: nadwrażliwość; ból głowy; zapalenie rogówki, otarcie rogówki, zaburzenia widzenia, niewyraźne widzenie, rumień powiek, obrzęk spojówek, obrzęk powiek, ból oka, zespół suchego oka, nasilone łzawienie; pokrzywka, zapalenie skóry, utrata rzęs, bielactwo, świąd, suchość skóry. Często (postać oczna): uczucie dyskomfortu w oku i przekrwienie oka. Ciężkie działania obejmujące neurotoksyczność, ototoksyczność i nefrotoksyczność występowały u pacjentów otrzymujących ogólną terapię tobramycyną. U niektórych pacjentów możliwe jest pojawienie się nadwrażliwości na miejscowo stosowane aminoglikozydy.

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania tobramycyny u kobiet w ciąży, zarówno drogą wziewną, jak i po podaniu miejscowym do oka. Tobramycyna przenika przez łożysko; po podaniu dożylnym kobietom ciężarnym przenika przez łożysko i do płodu. Badania na zwierzętach nie wskazują na działanie teratogenne tobramycyny; nie wykazano działania teratogennego u szczurów i królików. Badania na zwierzętach wykazały jednak szkodliwy wpływ na reprodukcję, obserwowany przy narażeniu większym niż maksymalne narażenie u ludzi po miejscowym podaniu do oka. Aminoglikozydy jako klasa: mogą niekorzystnie wpływać na płód (np. wrodzona głuchota i nefrotoksyczność), jeśli występuje duże ich stężenie w surowicy kobiety ciężarnej. Badania z podaniem doustnym lub pozajelitowym kobietom w ciąży nie wykazały ryzyka dla płodu, niemniej aminoglikozydy przechodzą przez łożysko. Wprawdzie brak dowodów na działanie teratogenne, ototoksyczne lub nefrotoksyczne na płód, należy jednak przypuszczać, że działanie takie może występować. Przy podaniu wziewnym narażenie ogólnoustrojowe jest małe, mimo to nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne, tzn. gdy korzyści dla matki przeważają nad ryzykiem dla płodu. Analogicznie przy podaniu miejscowym do oka – stosowanie w okresie ciąży dopuszczalne tylko wtedy, gdy jest to bezwzględnie konieczne. Przy podaniu ogólnoustrojowym tobramycyna nie jest wskazana do podawania kobietom w ciąży, chyba że korzyści dla matki przewyższają zagrożenie dla płodu. W razie stosowania w czasie ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia pacjentkę należy poinformować o ryzyku dla płodu. W przypadku narażenia w okresie ciąży zaleca się badanie słuchu i czynności nerek noworodka. Nie oczekuje się działania ototoksycznego po narażeniu na tobramycynę w okresie życia płodowego. Laktacja: ograniczone – tobramycyna przenika do mleka ludzkiego po podaniu ogólnym; przenika w małych ilościach do mleka ludzkiego. Po podaniu wziewnym nie wiadomo, jakie ilości przenikają do mleka, ale szacuje się, że jest to bardzo małe stężenie w związku z małym narażeniem ogólnoustrojowym. Po podaniu miejscowym do oka nie jest prawdopodobne, aby tobramycyna była wykrywalna w mleku lub prowadziła do istotnych klinicznie działań u noworodka, jednak nie można wykluczyć ryzyka działań niepożądanych u dziecka karmionego piersią. Z uwagi na ryzyko ototoksyczności i nefrotoksyczności u niemowląt należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy przerwać podawanie tobramycyny. Tobramycyna może niekorzystnie wpływać na florę jelitową dziecka; w razie wystąpienia zaburzeń żołądkowo-jelitowych (kandydoza jelit, biegunka) należy rozważyć przerwanie karmienia lub leczenia. Płodność: w badaniach na zwierzętach po podaniu podskórnym nie zaobserwowano wpływu na płodność samców i samic.

Postać wziewna w proszku nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Dla postaci podawanej wziewnie na podstawie zgłaszanych działań niepożądanych jest mało prawdopodobne, aby wpływała na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przy podaniu pozajelitowym nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn; w leczeniu ambulatoryjnym zaleca się ostrożność ze względu na możliwe działania niepożądane, takie jak zawroty głowy. Krople do oczu wywierają niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Przemijające niewyraźne widzenie lub inne zaburzenia widzenia mogą upośledzać te czynności – do czasu uzyskania pełnej ostrości widzenia należy powstrzymać się od prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależne od drogi podania: cząsteczka kationowa, polarna, słabo przenikająca przez bariery nabłonkowe; po podaniu doustnym wchłanianie jelitowe jest nieznaczne (biodostępność po podaniu doustnym mała, <1%). Podanie miejscowe do oka – wchłanianie ogólnoustrojowe po podaniu miejscowym niskie; w większości przypadków stężenia w osoczu nieoznaczalne, a największe zmierzone wynosiło 0,25 µg/ml, tj. ok. ośmiokrotnie mniej niż stężenie progowe 2 µg/ml uznawane za związane z ryzykiem nefrotoksyczności. Podanie pozajelitowe: maksymalne stężenie w surowicy 4–6 µg/ml osiągane 30–60 min po wstrzyknięciu domięśniowym dawki 1 mg/kg; infuzja dożylna trwająca 15–30 min daje podobne stężenie. Po podaniu dożylnym lub domięśniowym pojedynczej dawki 1,5–2 mg/kg stężenia maksymalne mieszczą się zwykle w przedziale 4–12 µg/ml. Zwykłe dawki w powolnym wstrzyknięciu dożylnym mogą krótkotrwale dawać stężenia przekraczające 12 µg/ml. Podanie wziewne: narażenie ogólnoustrojowe wynika z wchłaniania w płucach dostarczonej tam porcji dawki, gdyż tobramycyna podana drogą doustną nie wchłania się w znaczącym stopniu; biodostępność może być zmienna z uwagi na różnice osobnicze w korzystaniu z nebulizatora i zmiany chorobowe dróg oddechowych. Ilość wchłonięta po inhalacji może być wystarczająca do wywołania układowych działań niepożądanych. Po inhalacji tobramycyna pozostaje głównie w drogach oddechowych; po dwóch godzinach od inhalacji stężenia w plwocinie maleją do ok. 14% wartości zmierzonej po 10 min, bez kumulacji w plwocinie przy długotrwałym stosowaniu. Dystrybucja: średnia objętość dystrybucji ok. 0,22 l/kg, odpowiadająca przestrzeni pozakomórkowej. Wiązanie z białkami osocza małe – poniżej 10%. Najwyższe stężenia narządowe w nerkach; selektywny wychwyt i (lub) opóźnione uwalnianie prowadzą do nagromadzenia zwłaszcza w komórkach cewek oraz w płynie limfatycznym ucha wewnętrznego. Najniższe stężenia w OUN; przenikanie do płynu mózgowo-rdzeniowego nieznaczne, nawet w zapaleniu opon. Małe stężenia w żółci; w obecności procesów zapalnych wielokrotne podanie daje terapeutycznie czynne stężenia w wysięku otrzewnowym, opłucnowym i maziówkowym. Przenika barierę łożyskową – stężenie we krwi płodu może sięgać 20% stężenia w osoczu matki; do mleka ludzkiego przenikają jedynie małe stężenia aminoglikozydów. Metabolizm: nie jest metabolizowana w organizmie. Eliminacja: wydalanie niemal wyłącznie przez nerki na drodze przesączania kłębuszkowego, w postaci niezmienionej i czynnej mikrobiologicznie; w ciągu 24 h do 93% dawki wydalane z moczem. Okres półtrwania w fazie eliminacji średnio 2–3 h. Po 8–12 h następuje uwalnianie z głębokich kompartmentów, np. kory nerkowej. Frakcja niewchłonięta po nebulizacji jest wydalana prawdopodobnie w odkrztuszanej plwocinie. Zaburzenia czynności nerek: u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek stężenie w surowicy jest zwykle większe i konieczne jest odpowiednie dostosowanie dawki. Czynność nerek wpływa na wielkość narażenia; brak danych dla pacjentów ze stężeniem kreatyniny ≥2 mg/dl (176,8 µmol/l) lub azotem mocznikowym (BUN) ≥40 mg/dl, gdyż nie byli oni włączani do badań klinicznych. Dawkowanie należy dostosowywać wg stężeń w surowicy, szczególnie gdy wiek, niewydolność nerek lub przedłużona terapia predysponują do toksyczności; unikać stężeń szczytowych >12 µg/ml oraz minimalnych >2 µg/ml. Monitorowanie stężeń: w ciężkich zakażeniach Gram-ujemnych stężenie maksymalne powinno wynosić 4–10 µg/ml, a stężenie minimalne między dawkami <2 µg/ml. Dializa: u pacjentów dializowanych usuwane może być 25–70% podanej dawki, w zależności od długości i rodzaju dializy. Szczególne grupy: u wcześniaków i noworodków objętość dystrybucji jest znacząco większa i maleje z wiekiem ciążowym; okres półtrwania w fazie eliminacji u noworodków donoszonych średnio 4,6 h, u noworodków z małą masą urodzeniową średnio 8,7 h. U pacjentów z ciężkimi oparzeniami okres półtrwania może się skracać, prowadząc do niższych niż oczekiwane stężeń w surowicy. Pozorny klirens z surowicy oszacowano na ok. 14 l/h, bez różnic farmakokinetycznych zależnych od płci lub wieku.