Paracetamol

Pochodna para-aminofenolu (anilidów) o działaniu przeciwbólowym i przeciwgorączkowym oraz słabym działaniu przeciwzapalnym. Paracetamol, pochodna para-aminofenolu, ma właściwości przeciwbólowe i przeciwgorączkowe oraz słabe działanie przeciwzapalne. Mechanizm działania przeciwbólowego nie w pełni poznany. Mechanizm działania przeciwbólowego nie został w pełni określony. Głównie hamowanie syntezy prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym, w mniejszym stopniu poprzez aktywność obwodową polegającą na blokowaniu tworzenia impulsów bólowych. Aktywność obwodowa może być efektem hamowania syntezy prostaglandyn lub hamowania syntezy albo aktywności innych substancji uwrażliwiających receptory bólowe na stymulację mechaniczną czy chemiczną. Działanie przeciwgorączkowe: bezpośrednie oddziaływanie na ośrodek termoregulacji w podwzgórzu, powodujące obwodowe rozszerzenie naczyń, zwiększony przepływ krwi w skórze, pocenie i utratę ciepła; wpływ ośrodkowy prawdopodobnie polega na hamowaniu syntezy prostaglandyn w podwzgórzu. Działanie przeciwgorączkowe wiązane też ze zdolnością do hamowania cyklooksygenaz mózgowych. Hamowanie cyklooksygenazy: hamuje syntezę prostaglandyn w ośrodkowym układzie nerwowym poprzez hamowanie cyklooksygenazy kwasu arachidonowego, co zmniejsza wrażliwość na mediatory takie jak kininy i serotonina i podwyższa próg bólowy. Zmniejszenie stężenia prostaglandyn w podwzgórzu odpowiada za działanie przeciwgorączkowe. Słaby inhibitor syntezy COX-1, dlatego nie wywołuje działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego i nie wpływa na agregację płytek.

Krótkotrwałe, objawowe leczenie gorączki lub bólu o małym i umiarkowanym nasileniu, m.in. bólu głowy, bólu gardła, bólu lub gorączki w przebiegu grypy lub przeziębienia, bólu związanego z zapaleniem ucha środkowego, bólu zęba, bolesnego ząbkowania, bólów menstruacyjnych, bólów mięśni i kości, bólu lub gorączki związanych z odczynem poszczepiennym, gorączki w przebiegu ospy wietrznej lub biegunki wirusowej oraz bólu po zabiegu usunięcia migdałków podniebiennych. Zakres populacji: dzieci od 0 do 12 lat, młodzież oraz dorośli, w tym osoby w wieku podeszłym.

Podanie doustne. Zalecana dawka dobowa paracetamolu to około 60 mg/kg/dobę podzielona na 4 lub 6 dawek w ciągu doby, tj. 15 mg/kg co 6 godzin lub 10 mg/kg co 4 godziny. Dawkowanie ustala się na podstawie masy ciała dziecka. Schemat 15 mg/kg co 6 godzin (dawka dobowa/objętość zawiesiny): 3 kg (0 miesięcy) – 45 mg/1,125 ml; 4 kg (1 miesiąc) – 60 mg/1,5 ml; 5 kg (2 miesiące) – 75 mg/1,875 ml; 6 kg (3 miesiące) – 90 mg/2,25 ml; 7 kg (4–5 miesięcy) – 105 mg/2,625 ml; 8–10 kg (6–12 miesięcy) – 120–150 mg/3–3,75 ml; 11–15 kg (2–3 lata) – 165–225 mg/4,125–5,625 ml; 16–22 kg (4–6 lat) – 240–330 mg/6–8,25 ml; 23–30 kg (6–9 lat) – 345–450 mg/8,625–11,25 ml; 31–40 kg (9–12 lat) – 465–600 mg/11,625–15 ml. Powyżej 12 lat – 615–1000 mg/15,375–25 ml; maksymalnie 4000 mg/100 ml (powyżej 51 kg mc.). Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami musi wynosić minimum 6 godzin. Schemat 10 mg/kg co 4 godziny (dawka jednorazowa/objętość): 3 kg (0 miesięcy) – 30 mg/0,75 ml; 4 kg (1 miesiąc) – 40 mg/1,0 ml; 5 kg (2 miesiące) – 50 mg/1,25 ml; 6 kg (3 miesiące) – 60 mg/1,5 ml; 7 kg (4–5 miesięcy) – 70 mg/1,75 ml; 8–10 kg (6–12 miesięcy) – 80–100 mg/2–2,5 ml; 11–15 kg (2–3 lata) – 110–150 mg/2,75–3,75 ml; 16–22 kg (4–6 lat) – 160–220 mg/4–5,5 ml; 23–30 kg (6–9 lat) – 230–300 mg/5,75–7,5 ml; 31–40 kg (9–12 lat) – 310–400 mg/7,75–10 ml. Powyżej 12 lat – 410–1000 mg/10,25–25 ml; maksymalnie 4000 mg/100 ml (powyżej 51 kg mc.). Odstęp pomiędzy kolejnymi dawkami musi wynosić minimum 4 godziny. Przeliczniki zawiesiny: 5 ml zawiesiny doustnej = 200 mg paracetamolu; 6 ml zawiesiny doustnej = 240 mg paracetamolu. Dawka maksymalna: nie wolno przekraczać maksymalnej dawki dobowej z powodu ryzyka ciężkiego uszkodzenia wątroby. Postać i pokarm: postać gotowa, może być przyjmowana wraz z jedzeniem i napojami; spożywanie jedzenia nie wpływa na skuteczność, jednak przyjmowanie po posiłku może opóźnić wystąpienie efektów działania. Wybór postaci wg masy ciała: u dzieci o masie ciała mniejszej niż 7 kg (6. miesiąc życia) należy rozważyć podawanie czopków, jeśli są dostępne i podawanie tej postaci nie jest niemożliwe ze względów klinicznych (np. biegunka); u dzieci o masie ciała większej niż 41 kg (starszych niż 12 lat), młodzieży i dorosłych można rozważyć inne postacie farmaceutyczne paracetamolu jako bardziej właściwe. Czas stosowania: w przypadku wysokiej gorączki, objawów wtórnego zakażenia lub objawów przedłużających się dłużej niż 2 dni zaleca się kontakt z lekarzem. Zaburzenia czynności wątroby: w ciężkiej niewydolności wątroby stosować z ostrożnością; w lekkiej do umiarkowanej niewydolności wątroby lub w zespole Gilberta (rodzinna żółtaczka niehemolityczna) dobowa dawka skuteczna nie powinna przekraczać 60 mg/kg/dobę (do maksimum 2 g/dobę). Zaburzenia czynności nerek: stosować z ostrożnością, a w ciężkiej niewydolności nerek zaleca się wydłużenie odstępu pomiędzy dawkami; przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 10 ml/min minimalny odstęp pomiędzy dwoma podaniami powinien wynosić 8 godzin. Pacjenci dializowani: po hemodializie, ale nie po dializie otrzewnowej, powinna zostać podana dawka podtrzymująca. Osoby w podeszłym wieku: wg danych farmakokinetycznych dawkowanie nie wymaga zmian; należy jednak pamiętać, że pacjenci ci są bardziej podatni na niewydolność nerek i (lub) wątroby.

Bezwzględne przeciwwskazania: - dzieci w wieku poniżej 6 lat - ciężka niewydolność wątroby (dot. stosowania u zwierząt) - ciężka niewydolność nerek (dot. stosowania u zwierząt) - odwodnienie lub hipowolemia (dot. stosowania u zwierząt) Ostrożnie: - umiarkowana i ciężka niewydolność nerek - łagodna do umiarkowanej niewydolność wątroby, w tym zespół Gilberta - ciężka niewydolność wątroby (>9 wg skali Child-Pugh) - ostre zapalenie wątroby - jednoczesne leczenie produktami wpływającymi na czynność wątroby - niedobór dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej - niedokrwistość hemolityczna - uzależnienie od alkoholu i przewlekły alkoholizm; ryzyko przedawkowania większe w alkoholowej chorobie wątroby bez cech marskości - odwodnienie - długotrwałe niedożywienie - astma z nadwrażliwością na kwas acetylosalicylowy (możliwa reakcja krzyżowa ze skurczem oskrzeli) - przewlekła niewydolność nerek (zaleca się wydłużenie odstępów między dawkami) - przedłużone stosowanie bez nadzoru lekarza - długotrwałe stosowanie leków przeciwbólowych (ryzyko bólu głowy z ich nadużywania) - cukrzyca (ze względu na zawartość sacharozy)

Paracetamol jest intensywnie metabolizowany w wątrobie, przez co może wchodzić w interakcje z lekami korzystającymi z tej samej drogi metabolicznej lub które mogą hamować lub indukować takie drogi. Niektóre jego metabolity są hepatotoksyczne, dlatego jednoczesne stosowanie substancji indukujących enzymy (ryfampicyna, leki przeciwpadaczkowe) może powodować reakcje hepatotoksyczne, zwłaszcza gdy stosowane są wysokie dawki paracetamolu. Leki indukujące enzymy wątrobowe: leki przeciwpadaczkowe (fenytoina, fenobarbital, metylfenobarbital, prymidon) zmniejszają biodostępność paracetamolu, jak i nasilają hepatotoksyczność w przypadku przedawkowania poprzez indukowanie metabolizmu wątrobowego. Do leków zwiększających metabolizm wątrobowy należą też niektóre leki nasenne lub przeciwpadaczkowe, np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina, jak również ryfampicyna, co może prowadzić do uszkodzenia wątroby, nawet podczas stosowania zalecanych dawek paracetamolu. Ryfampicyna zwiększa klirens paracetamolu i tworzenie jego hepatotoksycznych metabolitów wskutek możliwej indukcji jego metabolizmu w wątrobie. Izoniazyd: zmniejszenie klirensu paracetamolu, z możliwym nasileniem jego działania i (lub) toksyczności poprzez zahamowanie jego metabolizmu w wątrobie. Leki wpływające na opróżnianie żołądka i wchłanianie: metoklopramid i domperydon zwiększają wchłanianie paracetamolu w jelicie cienkim poprzez wpływ tych leków na opróżnianie żołądka. Leki przeciwcholinergiczne (glikopironium, propantelina) obniżają wchłanianie paracetamolu z możliwym zahamowaniem jego skuteczności poprzez zmniejszenie tempa opróżniania żołądka. Żywice jonowymienne (kolestyramina) zmniejszają wchłanianie paracetamolu, z możliwym zahamowaniem jego skuteczności poprzez adsorpcję paracetamolu w jelicie, przy czym efekt ten dotyczy podania w ciągu 1 godziny od paracetamolu. Probenecyd: wydłuża okres półtrwania paracetamolu w osoczu poprzez zmniejszenie jego rozpadu oraz wydalania z moczem jego metabolitów. Propranolol: zwiększa osoczowe stężenie paracetamolu, najpewniej przez hamowanie jego metabolizmu w wątrobie. Hormonalne środki antykoncepcyjne/estrogeny: obniżają stężenie paracetamolu w osoczu z możliwym zahamowaniem jego skuteczności przez możliwą indukcję jego metabolizmu. Doustne leki przeciwzakrzepowe (acenokumarol, warfaryna): działanie przeciwzakrzepowe może być nasilone poprzez hamujący wpływ na wątrobowe wytwarzanie czynników krzepnięcia; z powodu małego klinicznego znaczenia tej interakcji u większości pacjentów należy rozważyć inną terapię przeciwbólową przy użyciu salicylanów. Mimo to dawka i długość terapii powinna być tak krótka jak to możliwe z okresową kontrolą INR. Regularne codzienne przyjmowanie paracetamolu może nasilać działanie przeciwzakrzepowe warfaryny i innych pochodnych kumaryny, dawki przyjmowane sporadycznie nie mają na to istotnego wpływu. Chloramfenikol: nasilona toksyczność chloramfenikolu, najpewniej poprzez zahamowanie jego metabolizmu w wątrobie. Lamotrygina: zmniejszenie biodostępności lamotryginy z możliwym osłabieniem jej działania, z powodu prawdopodobnego indukowania jej metabolizmu wątrobowego. Zydowudyna: jednoczesne stosowanie może nasilać toksyczne działanie zydowudyny na szpik kostny. W pojedynczych przypadkach opisywano możliwe zwiększenie toksyczności zydowudyny (neutropenia, hepatotoksyczność), choć wydaje się, że nie ma interakcji dotyczących kinetyki pomiędzy tymi dwoma lekami. Inhibitory MAO: jednoczesne stosowanie może wywołać stan pobudzenia i wysoką temperaturę. NLPZ i salicylany: jednoczesne stosowanie paracetamolu i niesteroidowych leków przeciwzapalnych może zwiększać ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności nerek. Przedłużające się równoczesne stosowanie paracetamolu i aspiryny lub innych salicylanów może zwiększać ryzyko uszkodzenia nerek (nefropatia wywołana długotrwałym zażywaniem leków przeciwbólowych, martwica brodawek nerkowych). Flukloksacylina: ostrożnie przy jednoczesnym stosowaniu, gdyż wiąże się ono z występowaniem kwasicy metabolicznej z dużą luką anionową spowodowanej przez kwasicę piroglutaminową, zwłaszcza u pacjentów z czynnikami ryzyka. Węgiel aktywny: zmniejsza wchłanianie paracetamolu, gdy jest przyjęty szybko po przedawkowaniu. Interferon alfa (po podaniu układowym): u trzech pacjentów obserwowano wzrost aktywności enzymów wątrobowych po podaniu paracetamolu 1 g dwa lub trzy razy na dobę w te same trzy dni tygodnia co interferon alfa, przy czym co trzeci tydzień podawano również winblastynę. Paracetamol nasilał również przeciwwirusowe działanie interferonu alfa u zdrowych osób. Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych: może zawyżać aktywność aminotransferaz (AlAT i AspAT), fosfatazy zasadowej oraz stężenie amoniaku, bilirubiny, kreatyniny, dehydrogenazy mleczanowej (LDH) i mocznika; interferencyjnie zwiększać oznaczane stężenie glukozy, teofiliny oraz kwasu moczowego; wydłużać czas protrombinowy u pacjentów przewlekle leczonych warfaryną, jednak bez znaczenia klinicznego. Może też zaniżać oznaczane stężenie glukozy metodą oksydaza-peroksydaza. W moczu możliwe fałszywe zwiększenie stężenia metadrenaliny oraz kwasu moczowego. W oznaczaniu kwasu 5-hydroksyindolooctowego (5-HIAA) może dawać fałszywie pozytywne wyniki oceny jakościowej testów przesiewowych wykorzystujących odczynnik nitrozonaftolowy, przy czym test ilościowy pozostaje niezaburzony.

Działania niepożądane paracetamolu występują rzadko i mają zwykle łagodny charakter. Odnotowano reakcje hematologiczne, w tym małopłytkowość, leukopenię, pancytopenię, neutropenię oraz agranulocytozę. Skóra i nadwrażliwość: rzadko alergiczne zapalenie skóry, w tym reakcje nadwrażliwości (pokrzywka, świąd), rumień oraz obrzęk naczynioruchowy. Bardzo rzadko zgłaszano ciężkie reakcje skórne. Opisywano także reakcje charakteryzujące się pokrzywką, dusznością i hipotensją, a ponadto obrzęk naczynioruchowy; opisano również trwałe rumienie polekowe potwierdzone próbą prowokacji oraz przypadki toksycznej nekrolizy naskórka (zespół Lyella). Nerki: niezbyt często działanie nefrotoksyczne, którego nie opisywano przy dawkach terapeutycznych, z wyjątkiem przewlekłego stosowania. Nadużywanie lub długotrwałe stosowanie w nadmiernych dawkach może prowadzić do nefropatii. Wątroba: biochemiczne objawy hepatotoksyczności (wzrost aktywności aminotransferaz) mogą pojawiać się po stosowaniu dużych dawek. Metabolizm: częstość nieznana – kwasica metaboliczna z dużą luką anionową. Występuje u pacjentów z czynnikami ryzyka i jest spowodowana kwasicą piroglutaminową, która może pojawić się w wyniku niskiego stężenia glutationu. Układ krążenia: rzadko po podaniu pozajelitowym opisywano hipotensję. Inne: polekowe zapalenie trzustki związane z paracetamolem opisywano jako reakcję rzadką, występującą jedynie u osób przyjmujących dawki większe niż zalecane.

Ciąża: obszerne dane kliniczne nie wskazują na działanie teratogenne ani toksyczne dla płodu i noworodka; duża liczba danych dotyczących kobiet w ciąży wskazuje, że paracetamol nie powoduje wad rozwojowych ani nie jest toksyczny dla płodów i noworodków. Wnioski z badań epidemiologicznych dotyczących rozwoju układu nerwowego u dzieci narażonych na działanie paracetamolu in utero są niejednoznaczne. Dopuszczalny w ciąży, jeżeli jest to klinicznie uzasadnione, przy zachowaniu zasady najmniejszej skutecznej dawki przez jak najkrótszy czas i możliwie najrzadziej. W trakcie ciąży nie powinien być łączony z innymi produktami leczniczymi, gdyż bezpieczeństwo takiego stosowania nie zostało potwierdzone. Przenikanie łożyskowe: w dawkach zalecanych przenika przez łożysko już po 30 minutach od przyjęcia i jest skutecznie metabolizowany przez płód w drodze wiązania z kwasem siarkowym. Ogólnie: stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią jedynie wtedy, gdy korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla rozwijającego się płodu lub karmionego piersią dziecka. Laktacja: dozwolony – po podaniu doustnym przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach. Stężenie w mleku matki jest niskie (0,1% do 1,85% dawki przyjętej przez matkę). Nie donoszono o niepożądanym wpływie na niemowlęta. W dawkach zalecanych nie stanowi zagrożenia dla dziecka karmionego piersią; może być stosowany przez kobiety karmiące piersią, o ile nie zostanie przekroczone zalecane dawkowanie.

Brak wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. W trakcie terapii mogą jednak wystąpić działania niepożądane takie jak lekka senność i zawroty głowy.

Wchłanianie: po podaniu doustnym szybko i prawie całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego; biodostępność wynosi około 90% po podaniu w wodzie do picia. Maksymalne stężenie w osoczu ok. 10–60 minut po podaniu doustnym; szybkość wchłaniania zmniejsza się przy przyjmowaniu z posiłkiem. Wchłanianie było wolniejsze i niepełne u osób na diecie wegetariańskiej w porównaniu z niewegetarianami. Dystrybucja: rozprowadzany do większości tkanek; przenika przez łożysko i przechodzi do mleka kobiecego. Objętość dystrybucji ok. 0,95 l/kg; u dzieci i noworodków podobna jak u dorosłych. Wiązanie z białkami osocza znikome w stężeniach terapeutycznych, wzrasta wraz ze wzrostem stężenia. Metabolizm: głównie w wątrobie przez enzymy mikrosomalne. Dwa główne szlaki to sprzęganie z kwasem glukuronowym lub siarkowym; około 80–85% sprzęgane głównie z kwasem glukuronowym, rzadziej z siarkowym. Powstający w niewielkiej ilości (ok. 5%) hepatotoksyczny metabolit pośredni N-acetylo-p-benzochinoimina (NAPQI) jest szybko sprzęgany ze zredukowanym glutationem i wydalany z moczem po koniugacji z cysteiną lub kwasem merkapturowym; mechanizm ten łatwo ulega wysyceniu. NAPQI powstaje w bardzo małych ilościach przy udziale izoenzymów cytochromu P450 (głównie CYP2E1 i CYP3A4) w wątrobie i nerce. Przy dużych dawkach zasoby wątrobowego glutationu mogą się wyczerpać, co prowadzi do nagromadzenia toksycznego metabolitu, uszkodzenia hepatocytów, ich martwicy i ostrej niewydolności wątroby. Szlak sprzęgania z kwasem siarkowym ulega szybkiemu wysyceniu przy dawkach wyższych od terapeutycznych. Mała ilość jest deacetylowana, najpewniej do p-aminofenolu, wywołującego methemoglobinemię. U dzieci układ enzymatyczny wątroby wykazuje mniejszą zdolność sprzęgania z kwasem glukuronowym, a metabolizm zachodzi głównie drogą tworzenia pochodnych siarczanowych. Wydalanie: głównie nerkowe – z moczem głównie jako sprzężone glukuronidy i siarczany; mniej niż 5% wydalane w postaci niezmienionej. Około 85% dawki wydalane z moczem w postaci wolnej lub sprzężonej w ciągu 24 godzin. Całkowity klirens po pojedynczej dawce (1000 mg iv.) wynosi ok. 5 ml/min./kg mc. Okres półtrwania: ok. 1–3 godzin; w dawkach terapeutycznych 1–2,5 godz. Może być wydłużony przy dawkach toksycznych lub u pacjentów z uszkodzeniem wątroby. Zaburzenia czynności nerek: zaleca się ostrożność. Stężenia paracetamolu oraz jego koniugatów glukuronidowych i siarczanowych są zwiększone u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek i u dializowanych; u pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek dochodzi do kumulacji metabolitów. Zaleca się wydłużenie odstępów między kolejnymi dawkami; przy podaniu dożylnym u pacjentów z klirensem kreatyniny 30 ml/min lub mniejszym zaleca się zwiększenie odstępu między dawkami do 6 godzin. Hemodializa może zmniejszać stężenie paracetamolu w osoczu; w takich przypadkach należy rozważyć dodatkowe dawki dla utrzymania stężenia terapeutycznego. Zaburzenia czynności wątroby: należy stosować ostrożnie. Okres półtrwania u osób z wyrównaną niewydolnością wątroby jest podobny jak u zdrowych, natomiast w ciężkiej niewydolności wątroby może wydłużyć się nawet o 75%. Choć okres półtrwania jest wydłużony, przy dawkach zalecanych stężenia glutationu nie ulegają obniżeniu do poziomu krytycznego umożliwiającego kumulację hepatotoksycznego metabolitu; podawanie 4 g na dobę przez 13 dni 20 pacjentom z przewlekłą, wyrównaną niewydolnością wątroby nie pogorszyło czynności wątroby, a w chorobach wątroby bez cech niewydolności brak dowodów szkodliwego wpływu przy przestrzeganiu zalecanego dawkowania. Należy unikać dużych dawek. Pacjenci w podeszłym wieku: istnieją doniesienia o wydłużeniu okresu półtrwania i zmniejszeniu klirensu nerkowego.