Cefuroksym

Cefalosporyna II generacji, antybiotyk beta-laktamowy o działaniu bakteriobójczym. Cefuroksym hamuje syntezę bakteryjnych ścian komórkowych w następstwie połączenia się z białkami wiążącymi penicyliny (PBP), co przerywa biosyntezę peptydoglikanu i prowadzi do lizy komórki bakteryjnej oraz jej obumarcia. Zakres działania obejmuje szeroki zakres bakterii Gram-dodatnich i ograniczone działanie przeciw bakteriom Gram-ujemnym. Doustnie podawany jako ester aksetylu (proleku): cefuroksym aksetylu jest hydrolizowany przez esterazy do aktywnego antybiotyku – cefuroksymu. W porównaniu z cefamandolem: spektrum działania i profil oporności zbliżony do cefamandolu, ale większa oporność na hydrolizę przez beta-laktamazy, przez co potencjalnie aktywniejszy wobec szczepów wytwarzających beta-laktamazy, np. Haemophilus influenzae i Neisseria gonorrhoeae. Zależność PK/PD: wskaźnikiem najlepiej skorelowanym ze skutecznością in vivo jest odsetek czasu między dawkami, w którym stężenie niezwiązanego cefuroksymu pozostaje powyżej MIC (%T>MIC). Synergizm: in vitro cefuroksym sodowy w skojarzeniu z aminoglikozydami wykazywał co najmniej działanie sumaryczne, a czasami dowody działania synergicznego. Mechanizmy oporności: hydroliza przez beta-laktamazy, w tym ESBL oraz enzymy AmpC (indukowane lub podlegające trwałej derepresji u niektórych tlenowych bakterii Gram-ujemnych); zmniejszone powinowactwo białek wiążących penicyliny do cefuroksymu; nieprzepuszczalność błony zewnętrznej ograniczająca dostęp do PBP u bakterii Gram-ujemnych; bakteryjne pompy aktywnie usuwające lek z komórki. Oporne na penicylinę szczepy Streptococcus pneumoniae są krzyżowo oporne na cefalosporyny, w tym cefuroksym, z powodu zmian strukturalnych białek wiążących penicyliny. Gronkowce metycylinooporne (MRS) są oporne na wszystkie znane obecnie antybiotyki beta-laktamowe, w tym cefuroksym. Szczepy H. influenzae beta-laktamazoujemne, oporne na ampicylinę (BLNAR), należy uznawać za oporne na cefuroksym mimo pozornej wrażliwości in vitro.

Zakażenia bakteryjne u dorosłych i dzieci, w tym u noworodków (od urodzenia). Drogi oddechowe: ostre paciorkowcowe zapalenie gardła i migdałków; bakteryjne zapalenie zatok przynosowych; ostre zapalenie ucha środkowego; zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc; pozaszpitalne zapalenie płuc; zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli. Układ moczowy: zapalenie pęcherza moczowego; odmiedniczkowe zapalenie nerek; powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek. Skóra i tkanki miękkie: niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich; zapalenie skóry i tkanki podskórnej, róża oraz zakażenia ran. Inne: zakażenia w obrębie jamy brzusznej; wczesna postać choroby z Lyme (boreliozy). Profilaktyka okołooperacyjna: zapobieganie zakażeniom po operacjach w obrębie przewodu pokarmowego (również przełyku), ortopedycznych, układu sercowo-naczyniowego, ginekologicznych (również po cesarskim cięciu); zapobieganie pooperacyjnemu zapaleniu wnętrza gałki ocznej po operacjach usunięcia zaćmy. W leczeniu i zapobieganiu zakażeniom, w których ryzyko wystąpienia bakterii beztlenowych jest bardzo duże, cefuroksym należy podawać wraz z dodatkowymi, odpowiednimi lekami przeciwbakteryjnymi.

Standardowo kuracja doustna trwa 7 dni, z możliwością wydłużenia w zakresie od 5 do 10 dni. Czas leczenia zależy od rodzaju zakażenia i reakcji pacjenta i na ogół nie powinien być dłuższy niż zalecany. Dobór dawki uwzględnia przewidywane patogeny i ich prawdopodobną wrażliwość, ciężkość i umiejscowienie zakażenia, a także wiek, masę ciała i czynność nerek pacjenta. Doustnie – dorośli i dzieci ≥40 kg: Ostre zapalenie migdałków oraz gardła, ostre bakteryjne zapalenie zatok przynosowych – 250 mg dwa razy na dobę; ostre zapalenie ucha środkowego – 500 mg dwa razy na dobę; zaostrzenie przewlekłej obturacyjnej choroby płuc – 500 mg dwa razy na dobę; zapalenie pęcherza moczowego – 250 mg dwa razy na dobę; odmiedniczkowe zapalenie nerek – 250 mg dwa razy na dobę; niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich – 250 mg dwa razy na dobę; choroba z Lyme – 500 mg dwa razy na dobę przez 14 dni (w przedziale od 10 do 21 dni). Doustnie – dzieci (<40 kg, od 3. miesiąca życia): Ostre zapalenie ucha środkowego – 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę; ostre bakteryjne zapalenie zatok przynosowych – 10 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę. Zapalenie pęcherza moczowego – 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę; odmiedniczkowe zapalenie nerek – 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę przez 10 do 14 dni. Niepowikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich – 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę; choroba z Lyme – 15 mg/kg mc. dwa razy na dobę, maksymalnie 250 mg dwa razy na dobę przez 14 dni (od 10 do 21 dni). U niemowląt od 3. miesiąca życia i dzieci o masie ciała poniżej 40 kg może być wskazane dostosowanie dawki do masy ciała. Brak doświadczenia u dzieci poniżej 3 miesięcy. Postać tabletek i granulatu do zawiesiny doustnej nie są biorównoważne i nie można ich wzajemnie zamieniać w przeliczeniu miligram na miligram. Pozajelitowo (dożylnie lub domięśniowo) – dorośli i dzieci ≥40 kg: Pozaszpitalne zapalenie płuc i zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli, zakażenia tkanek miękkich (zapalenie skóry i tkanki podskórnej, róża, zakażenia ran) oraz zakażenia w obrębie jamy brzusznej – 750 mg co 8 godzin; powikłane zakażenia dróg moczowych, w tym odmiedniczkowe zapalenie nerek – 1,5 g co 8 godzin; ciężkie zakażenia – 750 mg co 6 godzin lub 1,5 g co 8 godzin dożylnie. W profilaktyce okołooperacyjnej: w chirurgii przewodu pokarmowego, operacjach ginekologicznych (również cięcie cesarskie) i ortopedycznych – 1,5 g podczas wprowadzania do znieczulenia, z możliwością uzupełnienia po 8 i 16 godzinach dwiema dawkami 750 mg domięśniowo. W chirurgii układu sercowo-naczyniowego i przełyku – 1,5 g podczas wprowadzania do znieczulenia, następnie 750 mg domięśniowo co 8 godzin przez kolejne 24 godziny. Podanie do komory przedniej oka (wstrzyknięcie śródgałkowe podczas operacji zaćmy) – dorośli: Zalecana dawka to 0,1 ml przygotowanego roztworu, tj. 1 mg cefuroksymu. Roztwór podaje się powoli do komory przedniej oka pod koniec zabiegu usunięcia zaćmy. Nie wolno przekraczać zalecanej dawki, gdyż wstrzyknięcie całej objętości prowadzi do przedawkowania. Nie określono optymalnej dawki ani bezpieczeństwa stosowania u dzieci. U pacjentów w podeszłym wieku dostosowanie dawki nie jest konieczne. Ze względu na małą dawkę i niewielką spodziewaną ekspozycję ogólnoustrojową przy podaniu śródgałkowym nie jest konieczne dostosowanie dawki w zaburzeniach czynności wątroby i nerek. Zaburzenia czynności nerek: cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, dlatego przy znacznych zaburzeniach ich czynności zaleca się zmniejszenie dawki w celu zrównoważenia wolniejszego wydalania; substancja jest skutecznie usuwana podczas dializy. Dla postaci doustnej: przy klirensie kreatyniny ≥30 ml/min/1,73 m² zmiana dawkowania nie jest konieczna (typowa dawka 125 mg dwa razy na dobę); przy 10–29 ml/min/1,73 m² typową dawkę podaje się co 24 godziny, a na zakończenie każdej dializy podaje się dodatkową dawkę. Dla postaci pozajelitowej: przy klirensie >20 ml/min/1,73 m² zmniejszenie dawki typowej (750 mg do 1,5 g trzy razy na dobę) nie jest konieczne, a przy 10–20 ml/min/1,73 m² – 750 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby: ponieważ cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na jego farmakokinetykę. Sposób podania doustnego: podanie doustne; dla optymalnego wchłaniania zawiesinę przyjmuje się razem z posiłkiem. Sposób podania pozajelitowego: wstrzyknięcia dożylne trwające od 3 do 5 minut bezpośrednio do żyły, infuzja kroplowa lub ciągła trwająca od 30 do 60 minut, albo głębokie wstrzyknięcie domięśniowe w stosunkowo duże mięśnie. W jedno miejsce nie należy wstrzykiwać więcej niż 750 mg, a dawki większe niż 1,5 g należy podawać dożylnie.

Bezwzględne przeciwwskazania: - wcześniej stwierdzona nadwrażliwość na antybiotyki cefalosporynowe - ciężka nadwrażliwość, np. reakcja anafilaktyczna, na jakikolwiek inny antybiotyk beta-laktamowy (penicyliny, monobaktamy, karbapenemy) w wywiadzie Ostrożnie: - wcześniejsza reakcja alergiczna na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe ze względu na ryzyko wrażliwości krzyżowej - jednoczesne stosowanie dużych dawek z silnymi lekami moczopędnymi, np. furosemid, lub z antybiotykami aminoglikozydowymi - podeszły wiek oraz przebyta niewydolność nerek z koniecznością monitorowania czynności nerek - biegunka w trakcie lub po zakończeniu leczenia jako możliwe rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego - rzadkie dziedziczne zaburzenia: nietolerancja fruktozy, zespół złego wchłaniania glukozy-galaktozy, niedobór sacharazy-izomaltazy (postać doustna z sacharozą) - fenyloketonuria (postać doustna z aspartamem) - choroby wątroby lub nerek oraz ciąża i karmienie piersią, ze względu na ryzyko kumulacji i działania toksycznego (kwasicy metabolicznej) alkoholu benzylowego - małe dzieci w wieku poniżej 3 lat – unikać stosowania zawiesiny dłużej niż tydzień, o ile nie jest to klinicznie konieczne - ryzyko zakażenia szczepami opornymi, np. wcześniejsze zakażenie lub kolonizacja MRSA – należy rozważyć alternatywne zapobiegawcze leczenie antybiotykiem - brak danych dla szczególnych grup przy podaniu śródgałkowym: ciężkie ryzyko zakażenia, zaćma powikłana, połączony zabieg chirurgiczny oka z usunięciem zaćmy, ciężkie choroby tarczycy, zmniejszona liczba komórek śródbłonka rogówki (<2000) – tylko po oszacowaniu stosunku ryzyka do korzyści

Probenecyd hamuje wydzielanie cewkowe cefuroksymu, który jest wydalany w procesie przesączania kłębuszkowego i wydzielania cewkowego, a jego jednoczesne zastosowanie w znacznym stopniu zwiększa stężenie maksymalne, pole pod krzywą stężenia w surowicy w czasie oraz okres półtrwania w fazie eliminacji; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Cefuroksym może wpływać na florę jelitową, prowadząc do zmniejszenia wchłaniania estrogenów i zmniejszenia skuteczności złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych. Jednoczesne stosowanie z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi może powodować zwiększenie międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR). Leki nefrotoksyczne i diuretyki pętlowe: ostrożność podczas leczenia wysokimi dawkami u pacjentów przyjmujących silnie działające leki moczopędne (takie jak furosemid) lub potencjalnie nefrotoksyczne leki (takie jak aminoglikozydy), ponieważ nie można wykluczyć zaburzenia czynności nerek w wyniku takich skojarzeń. Leki zmniejszające kwaśność soku żołądkowego mogą zmniejszać biodostępność cefuroksymu aksetylu w porównaniu z biodostępnością na czczo i znosić efekt zwiększonego wchłaniania po posiłku. Cefuroksym może zaburzać oznaczanie glukozy we krwi lub osoczu. Podana miejscowo w chirurgii zaćmy substancja daje znikomą ekspozycję ogólnoustrojową, wobec czego interakcje systemowe są mało prawdopodobne, a w literaturze nie opisano niezgodności z najbardziej popularnymi produktami stosowanymi podczas operacji zaćmy.

Dane o stosowaniu cefuroksymu u kobiet ciężarnych są ograniczone. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój zarodka lub płodu, poród czy rozwój noworodka. Cefuroksym przekracza barierę łożyskową, uzyskując terapeutyczne stężenia w płynie owodniowym i w krwi pępowinowej po podaniu matce drogą domięśniową lub dożylną. Przy podaniu układowym stosowanie w ciąży dopuszczalne jedynie, gdy spodziewane korzyści przeważają ryzyko. Natomiast przy zastosowaniu o znikomej ekspozycji ogólnoustrojowej nie przewiduje się wpływu na ciążę, ponieważ ogólnoustrojowa ekspozycja na cefuroksym jest znikoma; stosowanie w ciąży jest dopuszczone. Laktacja: ograniczone – cefuroksym jest wydzielany w niewielkich ilościach do pokarmu kobiecego. Podczas stosowania dawek terapeutycznych nie jest spodziewane wystąpienie działań niepożądanych, jednak nie można wykluczyć ryzyka biegunki i zakażenia grzybiczego błon śluzowych. Należy również uwzględnić możliwość uwrażliwienia. W związku z tym należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy wstrzymać leczenie cefuroksymem, biorąc pod uwagę korzyści z karmienia dla dziecka oraz korzyści z leczenia dla matki. W przypadku znikomej ekspozycji układowej przewiduje się przenikanie do mleka w bardzo małych ilościach, nie oczekuje się działań niepożądanych po dawkach terapeutycznych, a stosowanie podczas karmienia piersią jest dopuszczone. Płodność: brak danych dotyczących wpływu cefuroksymu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodczością u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.

Nie prowadzono badań nad wpływem cefuroksymu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Ze względu na znany profil działań niepożądanych wpływ ten uznaje się za mało prawdopodobny. Może jednak wywoływać zawroty głowy, dlatego wskazana jest ostrożność podczas prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie zależy od drogi podania i postaci. Cefuroksym aksetyl podany doustnie wchłania się z przewodu pokarmowego i ulega szybkiej hydrolizie w błonie śluzowej jelita oraz we krwi, uwalniając wolny cefuroksym; optymalne wchłanianie zachodzi wkrótce po posiłku. Po podaniu w postaci tabletek maksymalne stężenia w surowicy występują w przybliżeniu po 2–3 godzinach, gdy lek przyjęto z pokarmem. Wchłanianie z zawiesiny doustnej jest wolniejsze niż z tabletek, z późniejszym i niższym stężeniem maksymalnym oraz mniejszą biodostępnością (o 4–17%). Farmakokinetyka jest liniowa w zakresie dawek doustnych od 125 mg do 1000 mg, bez kumulacji po wielokrotnym podaniu 250–500 mg. Postać sodowa podawana pozajelitowo. Po wstrzyknięciu domięśniowym średnie stężenia maksymalne wynoszą 27–35 µg/mL po dawce 750 mg oraz 33–40 µg/mL po 1000 mg, osiągane w ciągu 30–60 minut. Po podaniu dożylnym dawek 750 i 1500 mg stężenia w surowicy po 15 minutach wynoszą odpowiednio 50 i 100 µg/mL. Wartości AUC i Cmax rosną liniowo w zakresie 250–1000 mg po podaniu domięśniowym i dożylnym, bez kumulacji po wielokrotnym podaniu 1500 mg co 8 godzin. Dystrybucja. Wiązanie z białkami osocza wynosi 33–50% w zależności od metodologii; pozorna objętość dystrybucji po dawce doustnej 500 mg wyniosła ok. 50 l. Po podaniu domięśniowym lub dożylnym średnia objętość dystrybucji wynosi 9,3–15,8 L/1,73 m2. Stężenia przekraczające MIC dla powszechnych bakterii osiągane są w migdałkach, tkance zatok przynosowych, błonie śluzowej oskrzeli, kości, płynie opłucnowym, stawowym, mazi stawowej, płynie otrzewnowym, żółci, plwocinie i ciele szklistym. Przenika przez barierę krew–mózg jedynie w stanie zapalnym opon. Przenika przez łożysko i wykrywany jest w mleku kobiecym. Metabolizm i eliminacja. Cefuroksym nie jest metabolizowany. Okres półtrwania w surowicy po podaniu doustnym wynosi 1–1,5 godziny; wydalanie odbywa się przez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie cewkowe, a klirens nerkowy wynosi 125–148 ml/min/1,73 m2. Po wstrzyknięciu domięśniowym lub dożylnym okres półtrwania wynosi około 70 minut. Po 24 godzinach z moczu odzyskuje się niemal całość (85–90%) niezmienionego cefuroksymu, przy czym większość wydalana jest w ciągu pierwszych 6 godzin. Niewielkie ilości wydalane są z żółcią. Stężenia w osoczu ulegają zmniejszeniu podczas dializy. Okres półtrwania jest wydłużony w niewydolności nerek oraz u noworodków. Zaburzenia czynności nerek. Cefuroksym jest wydalany głównie przez nerki, dlatego u pacjentów ze znacznymi zaburzeniami czynności nerek konieczne jest odpowiednie postępowanie. Dawki pozajelitowe wymagają redukcji zależnie od klirensu kreatyniny: przy CrCl 10–20 ml/min – 750 mg dwa razy na dobę, a przy CrCl poniżej 10 ml/min – 750 mg raz na dobę. Pacjentom poddawanym hemodializie należy podać dodatkową dawkę 750 mg po każdym zabiegu dializy, a przy ciągłej dializie otrzewnowej – 750 mg dwa razy na dobę. Zaburzenia czynności wątroby. Ponieważ cefuroksym jest eliminowany głównie przez nerki, uważa się, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na jego farmakokinetykę. Szczególne grupy. Nie stwierdzono różnic farmakokinetyki między mężczyznami a kobietami. U osób w podeszłym wieku wchłanianie, dystrybucja i wydalanie są podobne jak u młodszych pacjentów o równoważnej wydolności nerek, jednak z uwagi na częstsze u nich upośledzenie czynności nerek należy uważnie dobierać dawkę i kontrolować czynność nerek. U niemowląt w wieku powyżej 3 miesięcy i u dzieci farmakokinetyka jest zbliżona do obserwowanej u dorosłych. U noworodków okres półtrwania jest znacznie wydłużony i zależny od wieku ciążowego, natomiast u niemowląt powyżej 3 tygodni i u dzieci wynosi 60–90 minut, podobnie jak u dorosłych.