Amoksycylina

Półsyntetyczna penicylina (antybiotyk beta-laktamowy) z grupy aminopenicylin, o rozszerzonym spektrum działania; działanie bakteriobójcze wobec bakterii Gram-dodatnich i Gram-ujemnych. Chemicznie 4-hydroksylowy analog ampicyliny. Mechanizm: hamuje aktywność jednego lub więcej enzymów (białek wiążących penicylinę, PBP) w szlaku biosyntezy bakteryjnego peptydoglikanu, będącego integralnym strukturalnym składnikiem ściany komórkowej bakterii. Chodzi o nieodwracalną i wybiórczą inhibicję enzymów uczestniczących w syntezie ściany komórkowej, głównie transpeptydaz, endopeptydaz i karboksypeptydaz. Zahamowanie syntezy peptydoglikanu prowadzi do osłabienia ściany komórki, po czym następuje zazwyczaj liza komórki i śmierć bakterii. Defektywna synteza ściany prowadzi do zaburzenia równowagi osmotycznej, co szczególnie rzutuje na bakterie w fazie wzrostu. Działanie zależne od czasu; za główny wyznacznik skuteczności uznawany jest czas powyżej minimalnego stężenia hamującego (T>MIC). Oporność: amoksycylina podlega rozkładowi przez beta-laktamazy wytwarzane przez bakterie oporne, dlatego zakres jej działania nie obejmuje organizmów, które wytwarzają te enzymy. Główne mechanizmy oporności: unieczynnienie przez beta-laktamazy bakteryjne oraz zmiana struktury białek PBP, co zmniejsza powinowactwo leku do miejsca docelowego. Beta-laktamazy mogą być kodowane przez geny chromosomalne lub plazmidowe. Ponadto nieprzepuszczalność błony komórkowej bakterii lub mechanizm pompy wyrzutowej mogą wywoływać oporność lub przyczyniać się do jej wystąpienia, szczególnie u bakterii Gram-ujemnych. Między amoksycyliną a innymi penicylinami, zwłaszcza aminopenicylinami, obserwuje się zjawisko oporności krzyżowej. Zgłaszano całkowitą oporność krzyżową między amoksycyliną a ampicyliną. Stosowanie aminopenicylin może prowadzić do wyselekcjonowania wielolekoopornych fenotypów bakterii, np. wytwarzających beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL). Aktywność in vitro: amoksycylina jest bardziej aktywna niż ampicylina wobec Enterococcus faecalis, Helicobacter pylori i Salmonella spp., a mniej aktywna wobec Shigella spp. Spektrum może zostać rozszerzone przez skojarzenie z inhibitorem beta-laktamaz, takim jak kwas klawulanowy, który poza odwróceniem oporności w szczepach wytwarzających beta-laktamazy wzmacnia też aktywność wobec kilku gatunków zwykle nieuznawanych za wrażliwe.

Leczenie zakażeń bakteryjnych u dorosłych i dzieci. Drogi oddechowe i laryngologiczne: ostre bakteryjne zapalenie zatok; ostre zapalenie ucha środkowego; ostre paciorkowcowe zapalenie migdałków i zapalenie gardła; zaostrzenie przewlekłego zapalenia oskrzeli; pozaszpitalne zapalenie płuc. Układ moczowy: ostre zapalenie pęcherza moczowego; bezobjawowy bakteriomocz w okresie ciąży; ostre odmiedniczkowe zapalenie nerek. Zakażenia ogólnoustrojowe i inne: dur brzuszny i dur rzekomy; ropień okołozębowy z szerzącym się zapaleniem tkanki łącznej; zakażenia związane z protezowaniem stawów; eradykacja Helicobacter pylori; choroba z Lyme. Ponadto: zapobieganie zapaleniu wsierdzia.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na penicyliny lub inne antybiotyki beta-laktamowe, w tym cefalosporyny - przebyta ciężka natychmiastowa reakcja nadwrażliwości (anafilaksja) na inny lek beta-laktamowy: cefalosporynę, karbapenem lub monobaktam - reakcja skórna wymagająca odstawienia, po której wszelkie dalsze podawanie amoksycyliny jest przeciwwskazane - ciężka niewydolność nerek z bezmoczem lub skąpomoczem Ostrożnie: - choroby atopowe oraz przebyta nadwrażliwość na penicyliny (większe ryzyko ciężkich reakcji alergicznych) - podejrzenie mononukleozy zakaźnej (ryzyko wysypek odropodobnych) - zaburzenia czynności nerek (możliwa konieczność modyfikacji dawki zależnie od stopnia zaburzenia) - czynniki predysponujące do drgawek: przebyte drgawki, leczona padaczka, zaburzenia oponowe oraz duże dawki - jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (rzadko notowane wydłużenie czasu protrombinowego, konieczna kontrola i możliwa modyfikacja dawek doustnych leków przeciwzakrzepowych) - zmniejszona objętość wydalanego moczu (bardzo rzadko krystaluria z ostrym uszkodzeniem nerek, szczególnie przy leczeniu parenteralnym) - długotrwałe leczenie (zalecane okresowe kontrole czynności nerek, wątroby i układu krwiotwórczego) - leczenie choroby z Lyme (możliwa reakcja Jarischa-Herxheimera wynikająca z bakteriobójczego działania na Borrelia burgdorferi) - fenyloketonuria (aspartam w postaci zawiesiny jest źródłem fenyloalaniny)

Probenecyd: zmniejsza nerkowe wydzielanie kanalikowe amoksycyliny, co może prowadzić do zwiększonego i długo utrzymującego się stężenia amoksycyliny we krwi; jednoczesne stosowanie nie jest zalecane. Allopurynol: podawany w czasie leczenia amoksycyliną może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia skórnych reakcji alergicznych. Tetracykliny: tetracykliny oraz inne leki bakteriostatyczne mogą wpływać na bakteriobójcze działanie amoksycyliny. Doustne leki przeciwzakrzepowe: antybiotyki penicylinowe i doustne antykoagulanty stosowano szeroko bez doniesień o interakcjach, jednak opisano przypadki zwiększenia INR u pacjentów leczonych acenokumarolem lub warfaryną, u których zastosowano amoksycylinę; przy jednoczesnym stosowaniu konieczna ścisła kontrola czasu protrombinowego lub INR po rozpoczęciu i po zakończeniu leczenia amoksycyliną, z możliwą modyfikacją dawki antykoagulantu. Metotreksat: penicyliny mogą zmniejszać wydalanie metotreksatu, zwiększając jego toksyczność.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są biegunka, nudności i wysypka skórna. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: często biegunka i nudności; niezbyt często wymioty. Bardzo rzadko związane z antybiotykiem zapalenie jelita grubego (w tym rzekomobłoniaste zapalenie jelita grubego oraz krwotoczne zapalenie jelita grubego), czarny, włochaty język oraz powierzchniowe przebarwienie zębów. Powierzchniowe przebarwienie zębów odnotowywano u dzieci; dobra higiena jamy ustnej może pomóc w zapobieganiu przebarwieniu, które zazwyczaj można usunąć przez szczotkowanie. Częstość nieznana: zapalenie jelit indukowane lekami. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: często wysypka skórna; niezbyt często pokrzywka i świąd. Bardzo rzadko reakcje skórne, takie jak rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, pęcherzowe i złuszczające zapalenie skóry oraz ostra uogólniona osutka krostkowa (AGEP), a także polekowa reakcja z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS). Częstość nieznana: linijna IgA dermatoza. Zaburzenia układu immunologicznego: bardzo rzadko ciężkie reakcje alergiczne, w tym obrzęk naczynioruchowy, anafilaksja, zespół choroby posurowiczej i alergiczne zapalenie naczyń; częstość nieznana reakcja Jarischa-Herxheimera. Zaburzenia krwi: przemijająca małopłytkowość i niedokrwistość hemolityczna; wydłużony czas krwawienia i czas protrombinowy. Zaburzenia układu nerwowego: bardzo rzadko hiperkinezja, zawroty głowy i drgawki; częstość nieznana aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych. Zaburzenia serca: częstość nieznana zespół Kounisa. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: bardzo rzadko zapalenie wątroby i żółtaczka zastoinowa oraz niewielkie zwiększenie aktywności AspAT i (lub) AlAT. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: bardzo rzadko śródmiąższowe zapalenie nerek; częstość nieznana krystaluria, obejmująca ostre uszkodzenie nerek. W skojarzeniu z kwasem klawulanowym opisywano zapalenie wątroby i żółtaczkę zastoinową, przy czym za odpowiedzialny uznano składnik w postaci kwasu klawulanowego. Rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka oraz złuszczające zapalenie skóry sporadycznie przypisywano stosowaniu amoksycyliny z kwasem klawulanowym.

Ciąża: badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Ograniczone dane dotyczące stosowania u kobiet w ciąży nie wskazują na zwiększone ryzyko wrodzonych wad rozwojowych. Dopuszczalne w ciąży jedynie wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad ryzykiem związanym z leczeniem. Laktacja: ograniczone – przenika do mleka kobiecego w niewielkich ilościach, co może stanowić ryzyko uczulenia u oseska. Może to powodować biegunkę oraz grzybicze zakażenie błon śluzowych u karmionego piersią dziecka, w związku z czym może być konieczne przerwanie karmienia piersią. Stosowanie w okresie karmienia piersią dopuszczalne jedynie po dokonaniu przez lekarza oceny stosunku korzyści do ryzyka. Płodność: brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi. Badania nad rozrodczością u zwierząt nie wykazały wpływu na płodność.

Nie przeprowadzono badań wpływu amoksycyliny na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Mogą jednak wystąpić działania niepożądane (np. reakcje alergiczne, zawroty głowy, drgawki), które mogą wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Wchłanianie: całkowicie dysocjuje w wodnych roztworach w zakresie fizjologicznego pH; szybko i dobrze wchłania się po podaniu doustnym. Oporna na inaktywację przez kwas żołądkowy. Biodostępność doustna ok. 70%; Tmax ok. 1 godz. W zakresie dawek 250–3000 mg biodostępność (Cmax, AUC) przebiega liniowo proporcjonalnie do dawki. Wchłanianie nie jest zaburzane przez jednoczesny posiłek. Stężenia po wstrzyknięciu domięśniowym zbliżone do uzyskiwanych po dawkach doustnych. Dystrybucja: z białkami osocza wiąże się ok. 18%; objętość dystrybucji ok. 0,3–0,4 l/kg. Rozmieszcza się przede wszystkim w kompartmencie zewnątrzkomórkowym; stężenia w tkance płucnej, opłucnej i oskrzelowej zbliżone do osoczowych; dyfunduje do płynu opłucnej, płynu maziowego i tkanki limfatycznej. Po podaniu dożylnym wykrywana w pęcherzyku żółciowym, tkankach jamy brzusznej, skórze, tkance tłuszczowej, mięśniach, płynie maziowym, płynie otrzewnowym, żółci i ropie. Nie przenika wystarczająco do płynu mózgowo-rdzeniowego – niewielkie ilości przechodzą do PMR, chyba że opony są objęte stanem zapalnym. Przenika do mleka kobiecego i przez łożysko. Metabolizm: biotransformacja w wątrobie w reakcji hydrolizy pierścienia beta-laktamowego, z powstaniem nieaktywnego kwasu penicylowego (20%). Częściowo wydalana z moczem w postaci nieczynnego kwasu penicylinowego w ilościach odpowiadających 10–25% początkowej dawki. Eliminacja: wydalana głównie przez nerki; głównie w postaci aktywnej, w mniejszym stopniu przez drogi żółciowe i z mlekiem. Średni okres półtrwania w fazie eliminacji ok. 1 godz., średni klirens całkowity ok. 25 l/godz. Ok. 60–70% wydalane w postaci niezmienionej z moczem w ciągu pierwszych 6 godz. po pojedynczej dawce 250 lub 500 mg; w ciągu 24 godz. z moczem wydalane 50–85%. Wydalanie odbywa się drogą filtracji kłębuszkowej i sekrecji cewkowej. Jednoczesne podanie probenecydu opóźnia wydalanie amoksycyliny. Można usunąć z organizmu za pomocą hemodializy. Populacje szczególne – wiek: okres półtrwania w fazie eliminacji u dzieci od ok. 3 mies. do 2 lat podobny do obserwowanego u dzieci starszych i dorosłych. U bardzo małych dzieci (w tym wcześniaków) w pierwszym tygodniu życia nie należy podawać częściej niż dwa razy na dobę z powodu niedojrzałości nerkowej drogi wydalania. Okres półtrwania może być wydłużony u noworodków, osób w podeszłym wieku i w niewydolności nerek; w ciężkiej niewydolności nerek może wynosić 7–20 godz. Nie stwierdzono znaczącego wpływu płci na farmakokinetykę. Niewydolność nerek: całkowity klirens z surowicy zmniejsza się proporcjonalnie do zmniejszającej się wydolności nerek. Dawki wymagają zmniejszenia w umiarkowanej i ciężkiej niewydolności nerek. Wg klirensu kreatyniny (CC): CC 10–30 ml/min: 250–500 mg co 12 godz.; CC <10 ml/min: 250–500 mg co 24 godz.; u pacjentów hemodializowanych: 250–500 mg co 24 godz. oraz dawka dodatkowa w trakcie i po sesji dializy. U osób w podeszłym wieku większe prawdopodobieństwo zmniejszonej czynności nerek – należy starannie dobierać dawki i rozważyć kontrolę czynności nerek. Niewydolność wątroby: zachować ostrożność podczas dawkowania i regularnie kontrolować czynność wątroby.