Klindamycyna

Antybiotyk z grupy linkozamidów; chlorowana pochodna linkomycyny. Fosforan klindamycyny in vitro jest nieaktywny, jednak wskutek szybkiej hydrolizy in vivo ulega przekształceniu do farmakologicznie czynnej klindamycyny. Działanie przeciwbakteryjne: wiązanie z podjednostką 50S rybosomu bakteryjnego (podobnie jak makrolidy, np. erytromycyna) i hamowanie syntezy białek. Wiązanie zachodzi preferencyjnie z podjednostką 50S i wpływa na proces translacji, a także na proces składania rybosomu. Charakter działania: głównie bakteriostatyczne, choć wysokie stężenia mogą być powoli bakteriobójcze wobec wrażliwych szczepów. Aktywność pierwotnie bakteriostatyczna wobec tlenowców Gram-dodatnich oraz szerokiego zakresu bakterii beztlenowych. Farmakodynamika: skuteczność związana ze stosunkiem pola pod krzywą stężenia niezwiązanego antybiotyku do wartości MIC dla patogenu (fAUC/MIC). Wg innego ujęcia skuteczność zależy od czasu utrzymywania się stężenia powyżej MIC dla danego drobnoustroju (T/MIC, %). Działanie przeciwpierwotniakowe: opisano pewną aktywność wobec Toxoplasma gondii i Plasmodium spp. Oporność: najczęściej wynika z modyfikacji miejsca docelowego na rybosomie, zwykle poprzez chemiczną modyfikację zasad RNA lub mutacje punktowe w RNA, sporadycznie w białkach. U gronkowców i paciorkowców często polega na zwiększonej metylacji podjednostki 23S rRNA (oporność typu MLSB), co znacznie zmniejsza powinowactwo klindamycyny do rybosomu. Większość szczepów S. aureus opornych na metycylinę (MRSA) wykazuje oporność typu MLSB, a więc jest oporna na klindamycynę. Szczepy o oporności typu MLSB wykazują całkowitą oporność krzyżową na klindamycynę, linkomycynę, makrolidy (m.in. azytromycynę, klarytromycynę, erytromycynę, roksytromycynę, spiramycynę) oraz streptograminę B. Wykazano oporność krzyżową pomiędzy klindamycyną a linkomycyną.

Ciężkie zakażenia wywołane przez drobnoustroje wrażliwe na klindamycynę, u dorosłych i dzieci powyżej 4. tygodnia życia: zakażenia kości i stawów; przewlekłe zapalenie zatok; zakażenia dolnych dróg oddechowych; powikłane zakażenia w obrębie jamy brzusznej; zakażenia w obrębie miednicy i żeńskich narządów płciowych; powikłane zakażenia skóry i tkanek miękkich. Miejscowo, dopochwowo: bakteryjne zapalenie pochwy wywołane przez wrażliwe drobnoustroje. Miejscowo na skórę: trądzik pospolity.

Podanie pozajelitowe (domięśniowe lub w infuzji dożylnej po rozcieńczeniu). Dorośli i młodzież powyżej 12 lat: w ciężkich zakażeniach 1800–2700 mg/dobę w 2–4 równych dawkach podzielonych, zwykle w skojarzeniu z antybiotykiem działającym na tlenowe bakterie Gram-ujemne; w mniej ciężkich zakażeniach 1200–1800 mg/dobę w 3 lub 4 równych dawkach podzielonych. W zakażeniach zagrażających życiu stosowano dawki do 4800 mg/dobę. Ograniczenia pojedynczych dawek: nie zaleca się pojedynczych wstrzyknięć domięśniowych >600 mg ani infuzji dożylnej >1200 mg w ciągu jednogodzinnej infuzji. Alternatywnie możliwe podanie pierwszej dawki w postaci pojedynczej szybkiej infuzji, a następnie ciągłej infuzji dożylnej. Dzieci: ze względu na zawartość alkoholu benzylowego postać pozajelitowa nie powinna być stosowana u wcześniaków i noworodków, a u dzieci powyżej 4 tygodnia życia – z zachowaniem ostrożności. U dzieci w wieku od 1 miesiąca do 12 lat, zależnie od ciężkości zakażenia, 20–40 mg/kg mc./dobę w trzech lub czterech równych dawkach podzielonych. Dawkowanie w przeliczeniu na całkowitą masę ciała, niezależnie od otyłości. Pacjenci w podeszłym wieku: sam wiek nie wpływa na wymagania dotyczące dawkowania. Zaburzenia czynności wątroby: okres półtrwania jest wydłużony, jednak zmniejszenie dawki na ogół nie jest konieczne przy podawaniu co 8 godzin. W ciężkiej niewydolności wątroby należy kontrolować stężenie w osoczu i w zależności od wyników zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstępy między dawkami. Zaburzenia czynności nerek: okres półtrwania jest wydłużony, ale w lekkich lub umiarkowanych zaburzeniach nie ma konieczności zmniejszenia dawki. W ciężkiej niewydolności nerek lub bezmoczu należy monitorować stężenie w osoczu i ewentualnie zmniejszyć dawkę lub wydłużyć odstępy do 8 lub nawet 12 godzin. Hemodializa: klindamycyna nie jest usuwana w procesie hemodializy, dlatego nie ma konieczności podawania dodatkowej dawki przed ani po zabiegu. Czas trwania leczenia: w rozpoznanych lub podejrzewanych zakażeniach paciorkowcami β-hemolizującymi leczenie należy kontynuować co najmniej 10 dni, aby zapobiec następowej gorączce reumatycznej lub kłębuszkowemu zapaleniu nerek. U dzieci poniżej 3 lat postać pozajelitowa nie powinna być stosowana dłużej niż tydzień z uwagi na ryzyko kumulacji alkoholu benzylowego. Zasady podania dożylnego: nie wolno podawać w postaci bolusa dożylnego, ponieważ szybkie wstrzyknięcie nierozcieńczonej klindamycyny może prowadzić do zatrzymania akcji serca. W pojedynczej infuzji nie należy podawać więcej niż 1200 mg w ciągu godziny; stężenie nie powinno przekraczać 18 mg/ml, a szybkość infuzji 30 mg/min. Orientacyjne czasy infuzji: 300 mg w 50 ml – 10 min; 600 mg w 50 ml – 20 min; 900 mg w 50–100 ml – 30 min; 1200 mg w 100 ml – 40 min. Do podania domięśniowego stosowana w postaci nierozcieńczonej, bez pojedynczych dawek większych niż 600 mg. Podanie dopochwowe (krem): 5 g kremu (100 mg klindamycyny), co odpowiada zawartości jednego aplikatora, raz na dobę, najlepiej przed spoczynkiem nocnym, przez 7 kolejnych dni. Zależnie od objawów można zalecić krótszy, 3-dniowy okres leczenia. Podanie na skórę (żel): nanoszenie cienką warstwą na zmienione chorobowo miejsca dwa razy na dobę u dorosłych i młodzieży; bez wmasowywania w skórę, na dokładnie oczyszczoną skórę. Nie określono bezpieczeństwa ani skuteczności u dzieci poniżej 12 lat.

Bezwzględne przeciwwskazania: - nadwrażliwość na linkomycynę - zapalenie okrężnicy po zastosowaniu antybiotyków w wywiadzie - przebyta ciężka reakcja skórna (DRESS, SJS, TEN lub AGEP) w trakcie wcześniejszego stosowania klindamycyny Ostrożnie: - zaburzenia czynności wątroby i nerek - zaburzenia przekaźnictwa nerwowo-mięśniowego (miastenia, choroba Parkinsona) - choroby żołądkowo-jelitowe w wywiadzie, zwłaszcza wcześniejsze zapalenie jelita grubego - choroba Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelit w wywiadzie - choroby atopowe - skłonność do alergii - alergia na penicylinę, z uwagi na pojedyncze przypadki reakcji anafilaktycznej na klindamycynę - jednoczesne przyjmowanie leków nefrotoksycznych - pacjenci w podeszłym wieku lub osłabieni, z uwagi na cięższy przebieg poantybiotykowego zapalenia jelit - noworodki (w wieku do 4 tygodni), z uwagi na zawarty alkohol benzylowy - dzieci w wieku poniżej 3 lat – nie dłużej niż tydzień, z uwagi na kumulację kwasu benzoesowego

Leki blokujące przewodnictwo nerwowo-mięśniowe: z uwagi na własną aktywność blokującą przewodnictwo nerwowo-mięśniowe klindamycyna może nasilać działanie leków zwiotczających mięśnie, co w trakcie zabiegu chirurgicznego grozi nieoczekiwanymi, zagrażającymi życiu powikłaniami; dotyczy m.in. eteru, tubokuraryny, halogenków pankuronium. W dużych dawkach aktywność ta stwarza ryzyko depresji oddechowej. Może antagonizować działanie parasympatykomimetyków. Antagoniści witaminy K: przy jednoczesnym stosowaniu z antagonistami witaminy K (warfaryna, acenokumarol, fluindion) notowano wydłużenie parametrów krzepnięcia (PT/INR) i (lub) czasu krwawienia – wskazana regularna kontrola parametrów krzepnięcia. Erytromycyna: wykazano antagonizm między klindamycyną a erytromycyną in vitro; z uwagi na możliwe implikacje kliniczne należy w miarę możliwości unikać ich jednoczesnego stosowania. Ze względu na sąsiedztwo miejsc wiązania na rybosomie klindamycyna może kompetycyjnie hamować działanie makrolidów oraz chloramfenikolu. Induktory i inhibitory CYP3A4/CYP3A5: metabolizm zachodzi głównie przez CYP3A4 i w mniejszym stopniu CYP3A5, dlatego inhibitory tych izoenzymów mogą zwiększać stężenie klindamycyny w osoczu – do silnych inhibitorów należą itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, rytonawir i kobicystat; zaleca się ostrożność przy równoczesnym stosowaniu z silnymi inhibitorami CYP3A4. induktory mogą nasilać klirens i zmniejszać stężenie w osoczu; przy jednoczesnym podaniu ryfampicyny minimalne stężenia klindamycyny malały o 80%. Podczas jednoczesnego stosowania silnych induktorów CYP3A4 (ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital) należy obserwować pacjenta pod kątem zmniejszonej skuteczności leczenia. nie hamuje CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2E1 ani CYP2D6, więc klinicznie istotne interakcje z lekami metabolizowanymi przez te izoenzymy są mało prawdopodobne. Podana doustnie może hamować jelitowy CYP3A4, natomiast wpływ postaci pozajelitowej na leki metabolizowane przez CYP3A4 jest mało prawdopodobny. Leki przeciwbakteryjne: opisywano synergizm z ceftazydymem lub metronidazolem, a także z cyprofloksacyną wobec niektórych beztlenowców. Istnieją dane, że klindamycyna hamuje bakteriobójczą aktywność aminoglikozydów. in vitro osłabiała działanie ampicyliny wobec Staph. aureus, natomiast nasila działanie prymachiny wobec Pneumocystis jirovecii. Adsorbenty: zawiesina kaolinowo-pektynowa nie wpływała na stopień wchłaniania klindamycyny, ale wyraźnie zmniejszała jego szybkość. Postać dopochwowa: z powodu braku danych nie zaleca się jednoczesnego stosowania kremu dopochwowego z innymi produktami podawanymi dopochwowo.

Badania toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów i królików (podanie doustne i podskórne) nie wykazały zaburzeń płodności ani szkodliwego działania na płód, z wyjątkiem dawek powodujących toksyczność dla matki; w badaniach na myszach i szczurach w zakresie dawek od 20 do 600 mg/kg mc./dobę nie wykazano zaburzeń płodności ani szkodliwego działania na płód. U jednego szczepu myszy obserwowano rozszczepienie podniebienia, którego nie stwierdzano u innych szczepów ani gatunków, w związku z czym uznano je za specyficzne dla danego szczepu. Badania nad reprodukcją u zwierząt nie zawsze pozwalają przewidzieć reakcję u ludzi. U ludzi klindamycyna przenika przez łożysko; po podaniu wielu dawek stężenie w płynie owodniowym wynosi około 30% stężenia we krwi matki. Ogólnoustrojowe podawanie w drugim i trzecim trymestrze nie było związane ze zwiększoną częstością wad wrodzonych. Dla postaci kremu dopochwowego w badaniach klinicznych u kobiet w drugim i trzecim trymestrze systematycznie otrzymujących krem nie zaobserwowano zwiększonej częstości nieprawidłowości. Brak odpowiednich i dobrze kontrolowanych badań w pierwszym trymestrze. Stosowanie dopuszczalne w ciąży jedynie w przypadku bezwzględnej konieczności; postać dopochwowa w pierwszym trymestrze wyłącznie w razie wyraźnej konieczności. Laktacja: ograniczone – klindamycyna przenika do mleka ludzkiego. Brak danych o przenikaniu do mleka podczas stosowania kremu dopochwowego; po podaniu ogólnoustrojowym klindamycyna pojawia się w mleku. U dziecka karmionego piersią może wpływać na florę przewodu pokarmowego i powodować biegunkę, kolonizację drożdżakową błon śluzowych (kandydozę), rzadko obecność krwi w kale wskazującą na możliwe antybiotykowe zapalenie jelita grubego, lub powodować uczulenie. Podanie dożylne u karmiącej: należy rozważyć leczenie alternatywne zgodnie z lokalnymi zasadami dotyczącymi leków przeciwdrobnoustrojowych. Przy koniecznym leczeniu wskazane uważne monitorowanie niemowlęcia ze względu na możliwość biegunki. Płodność: badania u szczurów po podaniu doustnym nie wykazały zaburzeń płodności ani wpływu na zdolność rozrodu. Brak danych dotyczących wpływu na płodność u ludzi.

Brak lub nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano jednak zawroty głowy, senność oraz bóle głowy, które mogą tę zdolność ograniczać.

Wchłanianie i biodostępność: po podaniu doustnym chlorowodorku wchłania się ok. 90% dawki z przewodu pokarmowego; stężenie 2–3 μg/ml osiągane w ciągu 1 h po dawce 150 mg, ze średnim stężeniem ok. 700 ng/ml po 6 h. Po dawkach 300 i 600 mg szczytowe stężenia w osoczu wynoszą odpowiednio 4 i 8 μg/ml. Pokarm w żołądku nie zmniejsza istotnie stopnia wchłaniania, lecz może zwalniać jego szybkość. Palmitynian chlorowodorku ulega szybkiej hydrolizie do wolnej klindamycyny po podaniu doustnym; fosforan klindamycyny to rozpuszczalny w wodzie ester do stosowania pozajelitowego – biologicznie nieaktywny prolek, który po podaniu pozajelitowym ulega hydrolizie do klindamycyny (postaci czynnej, wolnej zasady). Stężenia po podaniu pozajelitowym: po dożylnym podaniu 300 mg średnie stężenie w surowicy po godzinie wynosi ok. 4–6 μg/ml, a po domięśniowym podaniu 300 mg najwyższe stężenie w surowicy po 3 h ok. 6 μg/ml. U dzieci stężenia szczytowe mogą wystąpić w ciągu 1 h. Wchłanianie miejscowe/dopochwowe: po wielokrotnym naniesieniu na skórę w stężeniu odpowiadającym 10 mg/ml klindamycyny obserwowano bardzo małe stężenie w osoczu (0–3 mg/ml), a w moczu wykryto mniej niż 0,2% dawki. Z kremu dopochwowego wchłania się ogólnoustrojowo ok. 5% dawki, a z globulek dopochwowych ok. 30%. Dystrybucja: stopień wiązania z białkami osocza zależy od stężenia i w przedziale terapeutycznym wynosi 40–94%. łatwo przenika do tkanek, przez barierę krew-łożysko oraz do mleka matki; dyfuzja do przestrzeni podpajęczynówkowej jest niewystarczająca nawet w zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych; duże stężenia osiąga w tkance kostnej, mazi stawowej, płynie otrzewnowym, opłucnowym, plwocinie i ropie. Wysokie stężenia występują w żółci; kumuluje się w leukocytach i makrofagach. Metabolizm: zachodzi głównie w wątrobie. Klindamycyna jest utleniana przede wszystkim przez CYP3A4, z niewielkim udziałem CYP3A5, do sulfotlenku klindamycyny oraz drugorzędowego metabolitu N-demetyloklindamycyny. Część metabolitów wykazuje aktywność mikrobiologiczną (pochodna N-demetylowa i sulfotlenek). Leki nasilające aktywność enzymów wątrobowych skracają średni czas utrzymywania się klindamycyny w organizmie. Okres półtrwania: w surowicy ok. 3 h u dorosłych i ok. 2 h u dzieci. Wydłuża się u pacjentów z niewydolnością nerek oraz umiarkowaną lub ciężką niewydolnością wątroby. Może być również przedłużony u wcześniaków. Eliminacja: z kałem wydalane jest 2/3 dawki, a z moczem 1/3; w postaci niezmienionej z moczem wydalane jest mniej niż 10% dawki. Wydalanie jest powolne i trwa kilka dni. Klindamycyna nie może być dializowana. Populacje szczególne: u otyłych pacjentów pediatrycznych (2–18 lat) i otyłych młodych dorosłych (18–20 lat) klirens i objętość dystrybucji po znormalizowaniu do całkowitej masy ciała są porównywalne u osób otyłych i nieotyłych.